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Genética General - Genoma - Apuntes -


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10 Respuesta(s) a este Tema

#1 Ge. Pe.

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Publicado el 19 octubre 2012 - 01:44

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#2 Ge. Pe.

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Publicado el 19 octubre 2012 - 01:53

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Programa Panamericano de Defensa y Desarrollo de la Diversidad biológica, cultural y social.




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Antes pensábamos que nuestro futuro estaba en las estrellas.
Ahora sabemos que está en nuestros genes”.

James Watson




“No está en nuestros genes”


Richard C. Lewontin





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No fue sino hasta 1956 que se conoció el número correcto de cromosomas humanos. A través de su representación gráfica -esto es un cariotipo- se puede determinar el número, tamaño y forma de los cromosomas e identificar los pares homólogos (cada uno formado por dos cromátidas hermanas unidas en sus centrómeros). Los cromosomas tienen distintos largos y son ordenados de mayor a menor para su numeración, y su tinción permite advertir bandas claras y oscuras alternativamente (según la región de la cromátida reaccione negativa o positivamente al químico de tinción Giemsa), considerándose que las bandas-G oscuras corresponden a las zonas ricas en asociaciones de adenina-timina (60 % del genoma humano), deficientes en genes, y las bandas-G claras, ricas en asociaciones guanina-citosina.
El mapeo del genoma humano -meta inicial, pero no única, que lleva el Proyecto Genoma Humano- pretende localizar cada gen en las moléculas de ADN de los cromosomas, no obstante este es el primer paso para conocer el origen y razón de la características del homo sapiens. Paralelamente se llevó a cabo –y aún continúa- el mapeo y secuenciación del genoma de otros organismos.
En realidad, ya se sabe que muchos caracteres son determinados por varios genes actuando en forma conjunta, y afectados cada uno de ellos y/o el conjunto por otros genes que inhiben o inducen su expresión y gradúan la frecuencia de tal manifestación; a ello debe sumársele la acción del medio ambiente (espacio y tiempo) que condiciona, él mismo, la expresión génica. No obstante, algunos secretos se han develado y permanentemente siguen haciéndolo.


14 de abril de 2003


El genoma humano está completo y el Proyecto Genoma Humano, finalizado. Un boceto del genoma se había anunciado el 6 de abril de 2001 con gran fanfarria en la Casa Blanca. Pero en ese momento sólo se había descifrado algo más del 90%.
El anuncio marcó el fin de una aventura científica que comenzó en octubre de 1990 y se pensó llevaría 15 años. La fecha final, dos años antes de lo previsto, coincidió con el quincuagésimo aniversario del descubrimiento de la estructura del ADN por James D. Watson y Francis Crick. El artículo había aparecido el 25 de abril de 1953, en Nature.
Watson, que se transformó en el primer director del Proyecto Genoma Humano en los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos, se encontraba presente en una conferencia para celebrar la ocasión. El había perseguido esa meta, dijo, sabiendo que la enfermedad de un familiar nunca sería tratable hasta que "entendamos el programa humano para la salud y la enfermedad".
Ahora, el consorcio internacional de centros de secuenciación del genoma produjo una secuencia extensa y altamente exacta de los tres mil cien millones de unidades de ADN que componen el genoma y rellenó todos los lugares en blanco. Los datos, que abren una nueva era de la medicina, serán de libre acceso en los bancos de datos genéticos.
El boceto de hace tres años contenía la mayoría de los genes humanos y era útil para los investigadores que buscaban un gen en especial. Pero hasta hace un año los biólogos decían que frecuentemente tenían que hacer más secuenciación en las regiones del ADN en que estaban interesados.
La versión completa es mucho más exacta y puede utilizarse directamente. Los genes y otros importantes elementos del genoma están casi todos en su posición correcta, un requerimiento vital para los investigadores que intentan localizar un gen que contribuye a una determinada enfermedad.
Los científicos alabaron al Proyecto Genoma Humano por haber continuado trabajando duro durante tres años más y producir un recurso de enorme valor para la investigación. Pero varios subrayaron que, incluso si el proyecto está completo, el genoma no lo está. Las partes del genoma que todavía faltan son de menor importancia, pero muchos biólogos quisieran verlas secuenciadas antes de poner el punto final.
Cuando el boceto del genoma humano fue presentado, el consorcio de científicos lo llamó el libro de la vida, y a cada cromosoma un capítulo. En la edición publicada ayer, pequeñas secciones del comienzo, medio y final están en blanco, junto con alrededor de 400 párrafos cuyos textos faltan, a pesar de que el largo de los párrafos faltantes es conocido.
Estos conforman sólo el 0,8 por ciento del ADN eucromático, que suma dos mil novecientos millones de pares de bases o unidades de ADN. El largo total del genoma es de tres mil cien millones de bases. Dado que la mayoría de los cromosomas sólo ahora fueron completados, los analistas no tuvieron tiempo todavía de computar el número exacto de genes, que se calculó en 30.000 en anteriores estimaciones.
El doctor Francis Collins, director del centro del genoma humano de los Institutos Nacionales de Salud de los EE.UU., dijo que la tarea se había cumplido y que el Proyecto Genoma Humano sería disuelto. La era de la secuenciación en gran escala del ADN había terminado, afirmó, a pesar de que los proyectos de investigación continuarían desarrollando tecnología para llenar los espacios faltantes.
El doctor Huntington F. Willard, experto en el cromosoma X, de la Universidad Duke, dijo que la secuencia actual del genoma era un "logro trascendente", pero que no se debería declarar el "trabajo completo" hasta que lo estuviera. Por su parte el doctor Evan Eichler, biólogo computacional de la Universidad Case Western, afirmó que "para la gran mayoría de los usuarios, éste es, de hecho, el final". Pero, como Willard, dijo que el trabajo en el genoma debería continuar hasta que cada base estuviera en su lugar. La tarea podría llevar entre 10 y 20 años.
Nicholas Wade The New York Times - La Nación


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30 de diciembre de 2005


A principios de 2004, el veterinario coreano Woo-Suk Hwang logró clonar un embrión femenino a raíz de los óvulos de varias mujeres. Uno de los objetivos era emplear las células embrionarias obtenidas para crear toda clase de tejidos humanos destinados a trasplantes. El principal beneficio sería la ausencia de rechazo por parte del paciente porque se estaría empleando un material biológico genéticamente idéntico al suyo.
Después de publicar trabajos en las dos revistas científicas más renombradas del planeta -Science y Nature-, y de estar a punto de presidir un centro internacional de células madre, Hwang había adquirido una notoriedad y una visibilidad poco frecuentes para un investigador.
El profesor Woo-Suk Hwang -parte de una nueva generación de científicos asiáticos que están llevando sus experimentos un paso más adelante de lo que europeos o americanos tienen permitido- no pareción entfrentado a los límites ético-religiosos que los mundos cristiano o musulmán imponen lo que ha permitido a países del Extremo Oriente crear legislaciones más permisivas. Sin embargo, sí lo están a las reglas ético-científicas…
El presunto progreso del profesor Woo-Suk Hwang fue cuestionado por primera vez el 18 de diciembre de 2005, cuando una comisión de la Universidad de Seúl reveló como falsas afirmaciones y fotografías trucadas las contenidas en un artículo del profesor Hwang publicado en la revista Science en mayo de 2005.
El affaire, que mereció un descargo del editor en jefe de Science y una declaración de Nature de que revisaría su sistema de evaluación de trabajos, cobró un dramatismo especial porque burló los filtros de un sistema que se preciaba de controlar rigurosamente la veracidad de sus publicaciones con una triple red de seguridad: la revisión por pares, los "referees" que evalúan si un trabajo es digno o no de publicarse y la replicación de los descubrimientos por otros equipos de investigación.
Ahora, como escribió Lawrence Altman en The New York Times, uno se pregunta cómo llegó tan lejos y engañó a tantos.
Y no deja de flotar el cuestionamiento acerca de la brecha ideológico-religiosa que hasta hoy contiene a algunos gobiernos y libera a otros; y si tales límites serán compartidos y comprendidos por las poblaciones sujetas a tales regulaciones




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#3 Ge. Pe.

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Publicado el 19 octubre 2012 - 02:03

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Proyecto Genoma Humano





por Teodora Zamudio



1 Su historia y sus posibilidades.


1.1 Técnicas de identificación forense
1.2 Técnicas de diagnóstico genómico.
1.3 Terapias génicas.


1.3.1 Genoterapia somática.
1.3.2 Genoterapia germinal.
1.3.3 Enfermedades tratables y tratamientos posibles.


1.3.3.1 Tratamiento génico de enfermedades hepáticas:
1.3.3.2 Hemoglobinopatías y tratamiento génico de células hematopoyéticas:
1.3.3.3 ADA (trastorno autosómico recesivo; frecuencia: 25% de las ICS):
1.3.3.4 Enfermedad de Gaucher:
1.3.3.5 Tratamiento genético del cáncer:
1.3.3.6 Incremento de la inmunogenicidad de las células tumorales:
1.3.3.7 Genes protectores y destructores:
1.3.3.8 Tratamiento genético de las células respiratorias:
1.3.3.9 Tratamiento genético muscular (Síndrome de Duchenne)


1.3.4 Corolario.



2 Proyecto Proteoma Humano (HUPO)


1 Su historia y sus posibilidades.

Los primeros pasos del Proyecto Genoma Humano se dieron en EE.UU, donde se ha organizado el programa mejor financiado y coordinado. Por esta razón, conviene describir con cierto detalle la génesis del Proyecto Genoma Humano en EE.UU. En 1984, el biólogo molecular Robert Sinsheimer planteó la idea de fundar un Instituto para Secuenciar el Genoma Humano en la Universidad de California en Santa Cruz, de la que era rector
[1]. Muchos estados y universidades competían en miles de millones de dólares y por atraer a su terreno tan lucrativo proyecto, y el profesor Sinsheimer era miembro del equipo californiano.

Al final, el SSC se construyó en Texas, y el proyecto del telescopio se quedó en nada, pero en la imaginación de Sinsheimer había echado raíces la idea de que también la biología podía ser "ciencia grande". "Era del todo evidente que los físicos y los astrónomos no vacilaban en solicitar grandes sumas de dinero para financiar programas que consideraban esenciales para su ciencia", declaró tiempo después a la revista británica New Scientist. Además, un Instituto para Secuenciar el Genoma Humano presentaba el atractivo adicional de elevar Santa Cruz al mismo nivel de prestigio académico que Berkeley y Los Ángeles, que gozaban de mucha más fama.

En mayo de 1985, Sinsheimer convocó una reunión a la que acudió aproximadamente una docena de los mejores biólogos moleculares de EE.UU, para discutir la manera de llevarlo a cabo.
Así la describió Norton Zinder, profesor de genética molecular en la Universidad Rockefeller de Nueva York, que más tarde presidió un comité asesor del Proyecto Genoma Humano:”Al principio, casi todos los científicos de la reunión de 1985 se mostraron muy escépticos. Se adoptaron dos posturas, casi diametralmente opuestas. La primera aseguraba que nunca aprenderíamos lo suficiente -esta postura se basaba en el hecho de que aproximadamente el 90 % del genoma humano no parece tener función alguna- Por otro lado, estaban los que creían que íbamos a aprender demasiado -se pensaba en una nueva fuente de discriminación, de eugenesia-

Las tendencias que Zinder describía en su artículo del Scientific American de julio de 1990 continúan siendo las dominantes cuando se discute acerca del Proyecto Genoma Humano.


Finalmente, la idea de un Instituto del Genoma en Santa Cruz no se llevó a cabo, pero en su lugar empezó a cobrar impulso la idea de emprender algún esfuerzo coordinado para elaborar el mapa y descifrar las secuencias de los genes humanos. Uno de los más entusiastas fue el biólogo Renato Dulbecco, ganador del premio Nobel, que en otoño de 1985 defendió la secuenciación del genoma humano en un discurso pronunciado en el Laboratorio de Cold Spring Harbor, Nueva York, atrayendo la atención del director del laboratorio, James Watson.


Independientemente de los esfuerzos de Sinsheimer en Santa Cruz, el Departamento de Energía (DOE) de EE.UU. empezó a entrar en el juego. Puede que esto parezca algo extraño, pero lo cierto es que el DOE llevaba mucho tiempo interesado en la genética humana y las mutaciones, a causa de sus programas nucleares, tanto militares como civiles.
Al concluir la segunda guerra mundial, el gobierno y el congreso de EE.UU. decidieron no confiar la producción de armas nucleares a los militares del Pentágono ni al Departamento de Defensa, sino encomendársela a una agencia civil, la Comisión de Energía Atómica. Esta Comisión era la responsable no sólo del diseño y producción de armas nucleares, sino también del desarrollo de la energía nuclear para usos civiles. En este último aspecto, debía ocuparse a la vez de la promoción de la energía atómica civil y de la regulación de la seguridad en las centrales nucleares. A mediados de los setenta, se consideró que estas dos atribuciones podían entrar en conflicto, y se decidió dividir la Comisión. Así pues, se fundó una Comisión Reguladora Nuclear, encargada de supervisar la seguridad, y un Departamento de Investigación y Desarrollo de la Energía (ERDA), que también se encarga de investigar otras formas de energía, además de la nuclear. Poco tiempo después, el ERDA se transformó en el Departamento de Energía, que volvía a asumir la responsabilidad del diseño y producción de armas nucleares, y la de la seguridad de los redactores y otros procesos implicados en la producción de armas. Durante gran parte del período de posguerra, el DOE y sus predecesores se interesaron por la genética humana, a causa de la necesidad de entender los efectos de la radiación en los seres humanos y sus genes. Una de las principales técnicas empleadas en este trabajo es el examen visual de los cromosomas en busca de anormalidades inducidas por la radiación. En 1983, los dos principales laboratorios de armamento nuclear, el de Los Álamos y el Lawrence Livermore, empezaron a trabajar en un Proyecto Biblioteca Génica, utilizando nuevas técnicas para distinguir y clasificar los cromosomas, en especial una técnica conocida como "análisis de flujo citogenético", en la que los cromosomas se mezclan con marcadores fluorescentes. Dado que cada cromosoma incorpora diferente cantidad de marcador, resulta posible clasificarlos enfocándolos con rayos láser y midiendo la cantidad de marcador incorporada por cada uno. En 1986 se había conseguido clasificar por este sistema todos los cromosomas, excepto el 10 y el 11.


Y en febrero de 1986 los laboratorios nacionales habían elaborado una "biblioteca" de fragmentos de ADN humano.

El Departamento de Energía tiene una Oficina de Investigación Sanitaria y Ambiental (OHER), encargada de supervisar la seguridad en los trabajos con radiaciones. En 1986, Charles DeLisi, director de la OHER, empezó a proponer que el DOE aumentara su participación en las investigaciones genéticas basadas en la nueva biología molecular. Se daba cuenta de que la secuenciación del genoma humano sería una tarea inmensa y aseguraba que el DOE, con sus dos grandes laboratorios nucleares, estaba perfectamente preparado para abordar grandes proyectos científicos
[2].

Pero la Iniciativa de Defensa Estratégica se quedó en nada, y los acontecimientos en Europa oriental invalidaron gran parte de las motivaciones políticas para ampliar el programa de armamento nuclear. Aunque no se hubiera producido el hundimiento de la Unión Soviética, es poco probable que se hubiera mantenido la agenda de Reagan. En la década de los noventa, los laboratorios de armamento han diversificado sus actividades, asumiendo funciones no relacionadas con la fabricación de armas. Es muy posible que DeLisi comprendiera intuitivamente que, a pesar de las apariencias de principios de los ochenta, la época de prosperidad de la ciencia y la tecnología nuclear estaba llegando a su fin, y que había llegado el momento de prestar atención a la biología molecular. En marzo de 1986, el DOE organizó una importante reunión científica en Santa Fe, Nuevo México, para discutir las ideas de DeLisi. Los participantes respaldaron con entusiasmo la idea de secuenciar el genoma humano. y el DOE aceptó la iniciativa. Aunque se trata de un proyecto muy costoso, las primeras etapas son relativamente baratas, y el DOE, con sus elevados presupuestos, emprendió su andadura en el campo de la genética humana.


Con todo esto, a mediados de 1986 la situación en Estados Unidos era algo complicada. Aunque la mejor información biológica se obtendría con el mapa del genoma humano, los mayores esfuerzos se habían dedicado a la tarea, mucho más laboriosa y costosa, de la secuenciación. Además, estaban involucrados dos colectivos científicos diferentes: por un lado, los biólogos moleculares de las universidades y otras instituciones de investigación biológica tenían la mirada puesta en el NIH (National Institute of Health), que canaliza casi todos los fondos federales para la investigación biomédica; pero el NIH parecía vacilante y poco dispuesto a embarcarse en una empresa de tanta magnitud. Por otro lado, el Departamento de Energía disponía de grandes laboratorios, bien equipados y generosamente financiados, que parecían capaces de abordar el Proyecto Genoma Humano sólo con la calderilla de sus presupuestos para el diseño y producción de armas nucleares
[3].

Pero en 1986 James Watson se había convencido ya de que el proyecto era deseable y factible. También estaba convencido de que no podía dejarse en manos de la organización burocrática del DOE, sino que tenía que estar dirigido por científicos e impulsado por las necesidades visibles de la ciencia. Esto significaba que el NIH tenía que participar. Rechazó los argumentos a favor del papel preponderante del DOE calificándolo de "forzados e interesados".

A estas alturas, la discusión y el debate habían llegado a tal nivel que se organizaron varias investigaciones independientes sobre el tema. Las instituciones políticas dieron un paso significativo cuando la Oficina de Supervisión de Tecnologías del Congreso designó una comisión para inspeccionar lo que se estaba haciendo. También el DOE y el Instituto Médico Howard Hughes realizaron sus propios estudios de la situación. Pero el paso decisivo lo dio el Consejo Nacional de Investigación cuando decidió someter a estudio el tema
[4].

El estudio de la Academia invirtió las prioridades del proyecto, resaltando los beneficios del atlas genético e insistiendo en la elaboración del mapa del genoma humano antes de empezar a descifrar la secuencia de pares de bases. Respaldaba los anteriores cálculos informales sobre el coste de la empresa, sugiriendo un presupuesto anual de 200 millones de dólares durante 15 años, e insistía en la importancia de estudiar los genomas de otros organismos, además del humano, para poder interpretar biológicamente los datos de este último. Por razones éticas evidentes, resulta imposible realizar experimentos de genética humana. A nadie se le ocurriría modificar deliberadamente un par de bases del ADN humano sólo para ver qué ocurre. Pero los experimentos genéticos con bacterias, por ejemplo, no plantean tantos problemas morales.

El comité del Consejo declaró lo siguiente: “Para obtener los mayores beneficios de una secuencia del genoma humano, será necesario disponer de una amplísima base de datos sobre las secuencias del ADN del ratón (cuyo genoma es del mismo tamaño que el humano) y de organismos más simples, con genomas mucho más pequeño, como las bacterias, las levaduras, la Drosophila melanogaster (una mosca de la fruta) y el Caenorhabditis elegans (un gusano nematodo)... Así pues, para que este proyecto tenga éxito, no debe limitarse al genoma humano, sino que debe incluir un análisis intensivo de secuencias de los genomas de otras especies escogidas...”

El 1 de octubre de 1988, Watson fue nombrado Director Asociado de la Investigación del Genoma Humano en los Institutos Nacionales de Salud, con un presupuesto de más de 28,2 millones de dólares para el período 1988-1989 (unos 10 millones más que el presupuesto del DOE para investigar el genoma el mismo año). Aquel mismo día, el NIH y el DOE firmaron un Memorándum de Entendimiento, en el que las dos agencias se comprometían a cooperar en la investigación del genoma. El Proyecto Genoma Humano de EE.UU. había emprendido la marcha, y con el NIH a la cabeza, en lugar del DOE.

El informe conjunto que salió de aquella reunión -Conocer nuestra herencia genética. El Proyecto Genoma Humano en EE.UU: los primeros cinco años- llegó al Congreso de la Nación en febrero de 1990. Representaba una puesta al día de los informes presentados dos años antes por el Consejo Nacional de Investigación y la Oficina de Supervisión de Tecnologías, y establecía objetivos concretos que la investigación debería cumplir para 1995. Desde luego, la secuenciación completa del genoma humano no se terminaría hasta más de medio siglo después de haber cartografiado la estructura del ADN
[5].

El primer objetivo fijado por la reunión de Cold Spring Harbor consistía en completar un mapa genético con marcadores situados a intervalos de 2 a 5 centimorgans.


El segundo objetivo consistió en elaborar un mapa puramente físico del genoma
[6].

Cuando empezó a crecer el interés internacional por el Proyecto Genoma -aunque muchas naciones se interesaron principalmente para no quedarse a la zaga de EE.UU. en el mayor proyecto biológico de la historia-, se hizo evidente la necesidad de un foro internacional. En 1988, durante una reunión celebrada en Cold Spring Harbor, los investigadores decidieron fundar la Organización del Genoma Humano (HUGO)
[7], que se encargaría de coordinar los trabajos internacionales, procurando evitar las repeticiones y solapamientos. Su primer director fue el genetista norteamericano Víctor McKusick, al que sucedió el británico sir Walter Bodmer, director del Fondo Imperial para la Investigación del Cáncer.
Hacia 1998, un importante giro dio nuevo impulso a la investigación: computadoras poderosísimas fueron diseñadas e incorporadas a las tareas de desciframiento, trabajando 24 horas al día secuenciaban el material molecular, este paso hizo posible abreviar los tiempos.

Cuando en noviembre de 1999 se decodificó el cromosoma 22, se anunció la detección de 545 genes que estaban codificados en el cromosoma en cuestión y serían por lo menos 27 enfermedades las que están relacionadas con cambios en los genes del cromosoma 22 (v.gr., distintos tipos de cáncer, anomalías del desarrollo fetal o del sistema nervioso estarían vinculados, así como también la pérdida de una parte del cromosoma 22 sería la responsable de una frecuente enfermedad congénita del corazón, el síndrome de Di George, asociado a un déficit inmunitario y a una malformación del paladar y, probablemente, el gen involucrado con la esquizofrenia). Pero los expertos reconocieron que no estuvieron solos en su papel de descifradores de los "jeroglíficos" contenidos en el cromosoma, sino que contaron con la ayuda de máquinas robóticas que hicieron primero el trabajo a un nivel general, la bioinformática había logrado uno de sus éxitos.



Cuadro 1 El Proyecto Genoma Humano en cifras.


►El Consorcio Internacional, integrado por 20 grupos de diferentes países y por otro lado la empresa privada Celera, hicieron público, el 12 de febrero del 2001, el mapa provisional del genoma humano (GH) que aporta una extraordinaria información acerca de las bases genéticas del ser humano
[8].

► El Consorcio Internacional calcula que el genoma humano contiene 31.780 genes codificadores de proteínas, hasta la fecha ha descubierto 22.000. Celera afirma tener indicios de la existencia de 26.000 genes y cree que la cifra total sería de 38.000.


► De los 300.000 clones de partida fueron válidos 30.000 clones que representan un total de 3.200 Megabases. Estos resultados alcanzados en octubre del 2000, representan el 90% del genoma y son los que se han publicado. El 10% restante se pretende completar en el año 2002. La secuencia obtenida es de enorme trascendencia y son muchos y variados los puntos de interés pudiendo destacarse algunos datos:


► El ser humano tiene solo el doble de genes que la mosca del vinagre, un tercio más que el gusano común y apenas 5.000 genes más que la planta Arabidopsis. El ADN humano es al menos en un 98% idéntico al de los chimpancés y otros primates.


► 3200 millones de pares de bases forman genes, repartidos entre los 23 pares de cromosomas. Los cromosomas más densos (con más genes codificadores de proteínas) son el 17, 19 y el 22. Los cromosomas X, Y, 4, 18 y 123 son los más áridos.

► El equipo de Celera Genomics utilizó para secuenciar el genoma humano muestras de ADN de tres mujeres y dos hombres (un afroamericano, un chino, un asiático, un hispanomexicano y un caucasiano). El equipo de Celera utilizoADN perteneciente a doce personas. Cada persona comparte un 99,99 por ciento del mismo código genético con el resto de los seres humanos. Sólo 1.250 letras separan una persona de otra.


► Hasta ahora se han encontrado 223 genes humanos que resultan similares a los genes bacterianos.


► Sólo un 5 % del genoma codifica proteínas. El 25% del genoma humano está casi desierto, existiendo largos espacios libres entre un gen y otro.


► Se calcula que existen unas 250-300.000 proteinas distintas. Por tanto cada gen podría estar implicado por término medio en la síntesis de unas diez proteinas.


► Algo más del 35% del genoma contiene secuencias repetidas. Lo que se conoce como ADN basura.(hoy se sabe más sobre este tópico)


► Se han identificado un número muy elevado de pequeñas variaciones en los genes que se conocen como polimorfismos nucleótidos únicos, SNP de su acrónimo inglés. Celera ha encontrado 2,1 millones de SNP en el genoma y el Consorcio 1,4 millones. La mayoría de estos polimorfismos no tienen un efecto clínico concreto pero de ellos depende, por ejemplo, el que una persona sea sensible o no a un determinado fármaco y la predisposición a sufrir una determinada enfermedad.

Fuente: Science, abril 2000



El 15 de junio siguiente el presidente Bill Clinton y el premier británico Tony Blair anunciaron la libre puesta a disposición de los resultados. Sin embargo, el inmenso diccionario necesita ahora ser interpretado. No obstante, los primeros anuncios de aplicaciones han sido hechos y algunas comercializaciones han sido encaradas

1.1 Técnicas de identificación forense


A mediados de los ´80 comienzan a desarrollarse sistemas de identificación de individuos basados en el estudio de polimorfismos de ADN, los cuales reflejan la amplia variación de secuencias localizadas en diferentes regiones del genoma.
La variabilidad de estas zonas radica en diferencias exhibidas por el material genético, en la secuencia nucleotídica misma a través de sustituciones de nucleótidos, o en la distinta longitud generada por una misma secuencia que se repite un número diferente de veces. Cuando fue posible conocer su localización y desarrollar una metodología adecuada para ponerlas de manifiesto comenzaron a ser estudiadas mediante sistemas de análisis cada vez más precisos y sencillos.
Los primeros trabajos, publicados a mediados de los ´80, empleaban fragmentos de ADN obtenidos por digestión con enzimas, separados electroforéticamente y transferidos a un soporte sólido, el cual se trataba con una "sonda" constituida por secuencias complementarias de las regiones variables, marcada radiactivamente. Por autorradiografía, resultaba posible observar varias bandas, de localización desconocida dentro del genoma, pero que eran características de cada individuo y se heredaban de padres a hijos.


Si bien las bandas producidas por estas sondas multilocus eran muy variables de una persona a otra, los resultados eran difícilmente reproducibles, ya que pequeñas y poco controlables diferencias en la corrida electroforética (voltaje, tiempo, concentración del gel) afectaban en gran medida la reproducibilidad e interpretación de los resultados.


El descubrimiento de regiones hipervariables del genoma con localización específica permitió el desarrollo de las sondas de locus único que resolverían el problema, posibilitando el estudio de una zona conocida del genoma que se visualizaba como dos únicas bandas para la condición heterocigota, correspondientes cada una a un alelo, heredado de cada progenitor.


Estas zonas están constituídas por secuencias repetidas, que aparentemente carecen de función como codificantes de proteínas. La menor variabilidad exhibida por estos sistemas de análisis se solucionaba empleando un conjunto de cuatro o más sondas unilocus que evaluaban otras tantas regiones del genoma.


Sin embargo, aún persistía un inconveniente para el empleo masivo de estas metodologías en la práctica forense: las sondas multilocus, y en menor medida las unilocus, requerían un ADNen estado óptimo en cuanto a su integridad, de alto peso molecular, lo cual rara vez ocurre en cadáveres en proceso de descomposición, o en manchas antiguas de fluídos biológicos o expuestas a condiciones ambientales adversas. La solución llegó con el desarrollo de técnicas de amplificación o "copiado" de porciones de ADN mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), con las cuales fue posible implementar sistemas de análisis de secuencias más pequeñas ("microsatélites" o "STRs"), pero menos variables que las anteriores. Con el advenimiento de esta nueva técnica, se hizo posible la evaluación de polimorfismos en cuanto a la secuencia nucleotídica de la región variable, además de las diferencias de longitud.


La permanente innovación metodológica exige la actualización y perfeccionamiento de los sistemas validados por la comunidad forense internacional, que cuenta al presente con la posibilidad de evaluar un centenar de regiones variables del genoma. Estos sistemas, optimizados para su análisis en reacciones "multiplex", se emplean actualmente en casos de paternidad discutida sobre un hijo varón, cuando el supuesto padre no se encuentra disponible o se niega al estudio, analizándose cualquier hombre perteneciente a la misma patrilínea que el progenitor ausente: la coincidencia de las secuencias variables del cromosoma Y será total, de existir el vínculo biológico.


Resultan además de gran utilidad en el estudio de evidencias provenientes de delitos sexuales, donde puede establecerse el patrón genético del emisor del semen sin la habitual contaminación con el ADN de la víctima.

En su conjunto, el desarrollo de nuevas metodologías de análisis que hacen posible la identificación de individuos, restos humanos y rastros biológicos, constituye una nueva y valiosa herramienta forense
[9].


1.2 Técnicas de diagnóstico genómico.



Gráfico 1 Biopsia de embrión preimplantacional.

Es importante considerar, asimismo, aquellas situaciones donde las células humanas están involucradas en procedimientos de diagnóstico de características y enfermedades genéticamente reguladas que pueden estar asociadas a modos de reproducción.
Fundamentalmente, los fracasos de los programas de fertilización in vitro (huevos no fertilizados o mal fertilizados) fueron los motivos que llevaron a los genetistas a abocarse al problema de los estudios genéticos de los gametos y embriones preimplantados y evitar el aborto de un embarazo establecido por transferir a la madre embriones genéticamente anormales.




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Para poder realizar el estudio genético de un embrión preimplantado es necesario microbiopsiar al embrión de 72 hs y obtener una o dos células del mismo y realizarles posteriormente el estudio citogenético o molecular indicados, en lo posible en el mismo día y de acuerdo con su resultado se transferirán o no a la madre.



Si demandara más tiempo el resultado, habría que congelar al embrión biopsiado para ser transferido en un futuro ciclo una vez descongelado
[10]. El siguiente cuadro resume la experiencia mundial en diagnostico preimplantacional[11], aplicada a la determinación de las anormalidades ligadas al cromosoma X:

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El Proyecto Genoma Humano acerca cada vez más un nuevo tipo de práctica clínica, la que se ha dado en llamar medicina genómica y predictiva: con capacidad de detectar anomalías genéticas, incluso antes de que se manifieste el fenotipo de la enfermedad. Esto revolucionó el diagnóstico y el pronóstico, pero para la mayor parte de las enfermedades se seguirá durante mucho tiempo sin disponer de terapias eficaces (“la profecía por delante de la cura”).

Se ha creado el inquietante dilema de lo que alguien ha llamado el “enfermo-sano”, “enfermo saludable” o “aún-no-paciente” (“in-paciente”), con la potencialidad nada desdeñable de originar ansiedad en los afectados ¿Qué es, si es que existe, un gen “anómalo”, o un fenotipo defectuoso?


Esto recuerda que el conocimiento genético no es tan neutral ni tan inocente como se pretende, aunque sólo sea porque no se produce en el vacío, sino que surge en un determinado contexto social, con una serie de prejuicios, mentalidades e ideas sobre la organización familiar y social, con una serie de mitos y de fantasías, etc.

Por otro lado, está apareciendo la figura del “paciente colectivo”: familias o etnias en los que la incidencia de una determinada enfermedad será superior a la media, y en las que la enfermedad podría equipararse a una especie de “epidemia genética”. El tipo de análisis genético requerirá la colaboración de muchos individuos para detectar a los afectados y a los portadores sanos. Otro tema de preocupación deriva del valor predictivo probabilístico de las pruebas
[12].

Uno de los principales problemas éticos que plantea el Proyecto Genoma Humano es que su consecución provee a los médicos de poderosas herramientas para diagnosticar crueles enfermedades genéticas, antes de que sus síntomas se produzcan. Esto podría parecer un hecho beneficioso; efectivamente, así será cuando exista una cura o, por lo menos un tratamiento contra esas enfermedades. Lo cierto es que, una vez descubierto el gen asociado a una enfermedad, el desarrollo de un método de diagnóstico prácticamente seguro al 100% es trivial y casi inmediato. Sin embargo, el desarrollo de terapias contra dichas enfermedades puede llegar a ser muchísimo más largo. Los expertos predicen que, hasta dentro de al menos veinte años, no se poseerá métodos de lucha eficaces contra prácticamente ninguna de las enfermedades genéticas conocidas. Sin embargo, todas las predicciones que se han hecho en el campo de la biología molecular han resultado siempre ser excesivamente pesimistas. La ciencia avanza más rápido de lo que los propios expertos pueden llegar a imaginar, lo que permite ser optimistas en este aspecto.


A pesar de los sorprendentes avances, por el momento, el diagnóstico precoz de las enfermedades genéticas, la mayoría de las veces, sólo supone para el paciente afectado una carga . Algunos ven en la posibilidad de preparar el sistema de salud par atender las dolencias probables un adelanto que permitirá la mejor distribución de los escasos recursos en salud de que se dispone. Sin embargo, esta latente el recuerdo de muchos negros americanos está el caso de la campaña para detectar portadores del gen de la anemia falciforme que fue promovida por algunos gobiernos estatales de los Estados Unidos durante los años setenta. Las pruebas de la anemia falciforme estaban basadas en el análisis bioquímico de la proteína hemoglobina
[13].

La anemia falciforme es un caso bien distinto, pero los legisladores estadounidenses de los años setenta no supieron ver las diferencias, ni intuir las consecuencias de su falta de previsión. La anemia falciforme es mucho más frecuente que la fenilcetonuria; de hecho, es la enfermedad genética más frecuente entre la población negra, con un caso por cada 400 niños
[14]. Cuando se desarrolló la técnica de detección basada en el análisis de la hemoglobina, numerosos colectivos de personas de raza negra sufrieron un ataque de falsas esperanzas, pensando quizás que los científicos habían encontrado la solución a la enfermedad. Sin embargo, la cruel diferencia con la fenilcetonuria era que no existía tratamiento alguno. Si alguien era diagnosticado de anemia falciforme no poseía la más mínima esperanza de curación. El diagnóstico no representaba beneficio alguno para el paciente. Además, en aquella época no existía ningún método para examinar al feto en el útero, para que los padres tuvieran la opción de interrumpir el embarazo si es que el feto estaba afectado. En cualquier caso, el aborto fue ilegal en Estados Unidos hasta 1973.

A pesar de todas estas contrariedades que hacían desaconsejable la campaña de detección, el gobierno federal financió un programa a nivel nacional. En varios estados, se declaró obligatorio realizar la prueba a los recién nacidos y a los escolares, todo ello sin un programa paralelo de orientación genética que pudiera ofrecer consejo a las familias afectadas. Pero lo peor fue que el público comenzó a confundir a las personas portadoras con las enfermas, debido a la completa falta de una campaña informativa. Muchos padres llegaron a pensar que sus hijos, en realidad portadores sanos, padecían una terrible enfermedad debilitante y debían recibir cuidados especiales para que no agravase. Y Linus Pauling (premio Nóbel de medicina), que había descubierto el método de análisis de la hemoglobina, realizó unas desafortunadas declaraciones, sugiriendo que se "marcara" a los portadores para que no se casaran entre sí o, al menos, que no tuvieran hijos
[15].

Las compañías de seguros comenzaron a negarse a formalizar el seguro si descubrían que su posible cliente padecía anemia falciforme o era portador del carácter. También el mercado de trabajo discriminaba a los enfermos y portadores. A las personas de color que portaban el gen se les negaba el trabajo en compañías aéreas e incluso el ingreso en la Academia de las Fuerzas Aéreas, porque se creía, erróneamente, que su sangre reaccionaría mal a las bajas presiones que se experimentan al volar a gran altitud. La Academia no levantó las restricciones hasta 1981.


Los problemas también llegaban hasta el ámbito familiar. Se dieron casos de matrimonios que tenían hijos enfermos, mientras que uno sólo de los cónyuges era portador. Muchas familias se hubieran roto si no hubiera sido porque los médicos les dieron explicaciones inverosímiles para tranquilizarles. El doctor Robert Murray opinaba que "cuando existe un conflicto entre las relaciones humanas o el bienestar humano y la verdad científica, tiendo a sacrificar la verdad". En un informe del Instituto de Investigación de Ética Médica (el Hastings Center), se citaba un caso en el que un niño había fallecido porque su médico -a quien su madre le había dicho que padecía anemia falciforme- pensó que estaba sufriendo una crisis de esta enfermedad. En realidad el niño era portador, pero no padecía la enfermedad, y murió de apendicitis aguda. En 1978, la doctora Kopelman concluía su informe advirtiendo que debían tenerse en cuenta los riesgos de las pruebas genéticas: "Existen los riesgos de marcar a las personas, invadir su intimidad, hacerles perder su autoestima o discriminarlas. Nadie tiene derecho a someter a otros a procedimientos que entrañen un riesgo para ellos".

El programa de detección de la anemia falciforme en Estados Unidos acabó degenerando hasta desaparecer. En 1987, un equipo de expertos designados por los NIH desenterró el viejo fantasma, recomendando de nuevo que se practicara la prueba en recién nacidos. Esta vez, la motivación era diferente. La investigación clínica había demostrado que los niños menores de tres años con anemia falciforme tenían menos capacidad de defensa contra las infecciones bacterianas, existiendo un 15% de probabilidades de morir a causa de una infección durante los primeros años de su vida. También se demostró que esto se podía evitar administrando penicilina a los niños. Los NIH recomendaron que se administrara penicilina a todos los niños conanemia falciforme desde los cuatro meses a los cinco años de edad. Esta vez el análisis tenía su justificación y reportaba un beneficio claro. La campaña se lleva practicando con éxito desde entonces.


Desde el mismo comienzo del Proyecto Genoma Humano, estuvo claro para los científicos, suficientemente escarmentados por las experiencias previas, que no se podían efectuar campañas a gran escala del tipo de la que se realizó con la anemia falciforme, sin haber realizado previamente un minucioso estudio ético y social.

Aproximadamente, el 5% de los fondos destinados a la financiación del Proyecto Genoma Humano se utilizan para llevar a cabo estos estudios, que se engloban bajo las siglas ELSI (Ethical, Legal and Social Issues). El Proyecto Genoma Humano constituye el primer programa científico a gran escala que dedica específicamente parte de sus fondos a este tipo de preocupaciones. Se espera que en los próximos años, el porcentaje de fondos dedicados a los estudios ELSI aumente considerablemente. Sólo en 1997, se llevó a cabo una inversión de 11 millones de dólares en estos aspectos. En la actualidad, se está llevando a cabo un estudio exhaustivo sobre la posibilidad de un programa de detección de portadores del gen de la fibrosis quística, la enfermedad genética más común entre la población blanca. No se quiere, de ningún modo, caer en los errores que se cometieron con el caso de la anemia falciforme.


En el otro extremo se encuentran los sondeos de genes implicados en enfermedades poligénicas aún no bien comprendidas, que pueden dar lugar a otros tipos de problemas, distintos de los anteriores, pero no menos importantes. En estos casos no se habla de que "el paciente padece la enfermedad" sino de que, por ejemplo, "el paciente posee un 60% de posibilidades de que en un futuro pueda desarrollar la enfermedad", ya que las personas que poseen esa variante del gen, la padecen. La medicina entonces se torna predictiva y, si es posible, preventiva. Entre las posibilidades más relevantes están algunas de las causas fundamentales de muerte en el hombre: el cáncer, las enfermedades cardiovasculares o la diabetes, junto con otras como el enfisema o enfermedades mentales como el Alzheimer o la esquizofrenia.

Cada una de estas enfermedades representa un problema científico complejo, porque la expresión de estos trastornos incluye frecuentemente un componente genético que interactúa con varios factores ambientales, como la dieta o el estrés. Por ejemplo, unos veinte genes regulan el nivel de colesterol en la sangre. Determinadas combinaciones de variedades de estos genes sitúan al sujeto en un grupo de riesgo mayor de padecer enfermedades tempranas de las arterias coronarias y ataques cardíacos. Si además, el sujeto lleva una dieta rica en grasas animales y una vida sedentaria, es muy posible que muera de infarto antes de los cincuenta años. El problema es que aún no conocemos qué combinaciones de genes son especialmente peligrosas. Quizás, después de todo, no sean una veintena, sino un centenar, los genes implicados.




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Fuente: Pizzorno, Rodrigo Proyecto Genoma Humano. Pruebas genética: su aplicación y consecuencias en el ámbito laboral. En Cuadernos de Bioética N°0. Ed. Ad Hoc. Buenos Aires. 1996.



Como ya se comentara en la utilización de células animales, en Argentina, los investigadores del Ingebi (Instituto Nacional de Investigaciones Genéticas y Biológicas) están trabajando, en la actualidad, sobre dos líneas: una productiva, ya comentada ut supra, y otra diagnóstica
[17] referida a la identificación de las secuencias reguladoras de los genes depropiomelanocortina (POMC) y de somatostatina que se expresan en neuronas del cerebro y en las células neuroendocrinas del aparato digestivo y la hipófisis. El gen POMC codifica para hormona adenocorticotrófica (ACTH) que produce la liberación de glucocorticoides de la corteza de la glándula suprarrenal. La desregulación de este gen puede inducir el síndrome de Cushing, donde la hipófisis u otros tejidos producen excesivas cantidades de ACTH. La somotostatina, en cambio, controla la liberación de la hormona del crecimiento y un exceso o un defecto en su producción pueden llevar a enanismo o gigantismo, respectivamente.

1.3 Terapias génicas.

Desde un comienzo, el Proyecto Genoma Humano ha proclamado que su objetivo más caro era la posibilidad de lograr una nueva herramienta terapéutica. En un sentido estricto, porterapia génica humana se entiende la administración deliberada de material genético en un paciente humano con la intención de corregir un defecto genético específico. Otra definición más amplia considera la terapia génica como una técnica terapéutica mediante la cual se inserta un gen funcional en las células de un paciente para corregir un defecto genético o para dotar a las células de una nueva función.


La terapia génica se puede utilizar para curar enfermedades hereditarias y adquiridas. Originalmente, la terapia génica trataba simplemente de corregir la deficiencia genética introduciendo en las células genes normales que realizaran la función que no podían llevar a cabo los genes defectuosos. Sin embargo, posteriormente se desarrolló otra modalidad de terapia génica consistente en introducir en las células del paciente un gen especialmente diseñado para suministrar una nueva propiedad a las células. Tal es, por ejemplo, el caso de la aplicación de la terapia génica para el tratamiento de pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) causante del sida. Se trata de introducir en las células sanguíneas del paciente copias de un gen que obstaculiza la replicación del virus, frenando así el progreso de la enfermedad.


La terapia génica se puede llevar a cabo en células somáticas (terapia génica somática) o en células de la línea germinal (espermatozoides, óvulos o las células que las originan) en cuyo caso se denomina terapia génica germinal. Es evidente que las alteraciones genéticas producidas en las células somáticas no se transmiten a la descendencia mientras que las modificaciones de las células germinales pueden transmitirse a las generaciones posteriores.



La terapia génica puede realizarse por tres métodos distintos:



Imagen enviada Ex vivo, cuando la corrección del defecto genético se realiza en el laboratorio en las células extraídas del paciente que posteriormente son reintegradas al organismo (por ejemplo, el síndrome de inmunodeficiencia combinada severa producida por deficiencia de la adenosina desaminasa, ADA, en los llamados “niños burbuja”)


Imagen enviada In situ, cuando la modificación genética de las células del paciente se realiza introduciendo el ADN (los genes terapéuticos) directamente en el propio órgano defectuoso del individuo (por ejemplo, en el caso de la fibrosis quística, la distrofia muscular de Duchenne o la supresión de tumores por “suicidio” celular)

Imagen enviada In vivo, cuando se hace llegar en vectores adecuados los genes terapéuticos a las células defectuosas a corregir a través del torrente circulatorio (por ejemplo, por inyección intravenosa). Otra posibilidad sería la de utilizar las células de la piel con un propósito bien distinto: la síntesis y secreción de proteínas que son producidas normalmente en un tipo de células pero que son transportadas en el plasma sanguíneo para uso de otras células, lo habitual es recurrir a la ayuda de algún vector que facilite el proceso de transferencia del gen y permita la entrada y localización intracelular del mismo, de tal suerte que éste resulte en un gen funcionante. Así mismo, es importante recurrir a vectores con destino específico dentro del organismo lo cual permite la entrega celular selectiva del gen en un determinado órgano o tejido, sin requerir para ello procedimientos traumáticos o quirúrgicos.. Así, en principio, implantes de células de la piel podrían corregir enfermedades tales como la hemofilia o las enfermedades de Alzheimer o de Parkinson.


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A partir de 1990 los protocolos experimentales de terapia génica aumentaron en un progreso continuo. Hasta 1999 se estimaba que eran 567 los pacientes incluidos en los 106 experimentos de terapia génica aprobados de los que sólo una pequeña fracción están encaminados a la corrección de genes defectuosos, mientras que la mayor parte están diseñados para inducir en células específicas, neoplásicas o infectadas con las proteínas del VIH para lograr que estas células alteradas o infectadas sean vulnerables al ataque del sistema inmune de los pacientes. En el cuadro adjunto se indican los protocolos de terapia génica aprobados en los Estados Unidos.


Asimismo, las técnicas terapéuticas con material genético han abierto una alternativa para enferemedades adquiridas (no genética) a través de la “restauración” de tejidos mediante el empleo de células embrionarias totipotentes manipuladas. La transferencia a estas células tempranas de información específica puede conducir a obtener los tejidos deseados.





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Dependiendo de las características de la célula, del tejido o del órgano a modificar se opta por una manipulación in vitro u otra in vivo, con o sin reimplantación de las células modificadas. En los ensayos de transferencia genética, el gen normal (ADNc) es clonado en un vector de expresión -un agente que transporta el ADNc al tejido diana donde, bajo la regulación de un promotor (parte de la secuencia de ADN que activa al gen) se hace activo. Estos elementos de expresión son construidos normalmente en virus capaces de reproducirse con ayuda de una línea celular. El empleo de virus modificados parece altamente efectivo en la distribución del gen hasta el lugar elegido, pero no puede replicarse. Por eso los retrovirus son el vector preferido, aunque últimamente se han comenzado a utilizar adenovirus y virus herpes como agentes diseminadores eficaces. La elección de una manipulación in vivo o in vitro condiciona la del sistema de transferencia del gen:


1.- Un tipo de terapia génica se basa en modificar genéticamente in vitro un conjunto de células que forman un "organoide", especie de microfábrica que, una vez implantado en el organismo, produce la proteína necesaria, la cual llega hasta el organismo donde se necesita por el torrente sanguíneo.

2.- Cuando el objetivo son células o tejidos que pueden renovarse a partir de células precursoras como las del tejido hematopoyético (la médula ósea), la piel (queratinocitos y fibroblastos), los endotelios (recubren la cara interna de los vasos sanguíneos y linfáticos), el hígado y los músculos (mioblastos), se extraen y cultivan las células y son expuestas a la acción de un retrovirus que les transfiere el gen. Al dividirse, transmiten el transgén a las células hijas. Sólo se reinyectan al paciente aquellas células en las que el transgén se ha integrado y funciona correctamente. Esta estrategia ex vivo empleando vectores construidos a partir de retrovirus es la más utilizada recientemente contra ciertos tipos de cáncer.

3.- Para células quiescentes (completamente diferenciadas y que se dividen poco o nada) y las asociadas a funciones mecánicas o estructurales (músculo estriado, músculo cardíaco o pulmones) se sigue la estrategia in vivo, aplicada con cierto éxito a una enfermedad pulmonar -la mucoviscidosis- y en principio adecuada para enfermedades neuromusculares o neurodegenerativas. Los vectores adenovíricos y otros sintéticos como los liposomas son los más adecuados en estos casos.


Muchos atribuyen las limitaciones de las técnicas de transferencia génica disponibles al desconocimiento de las características que debe reunir el vector adecuado. Por esta razón buena parte de la investigación reciente se está centrando en la elección y diseño de nuevos vectores más eficaces, creando incluso centros especializados para desarrollar este tipo de investigación.


1.3.1 Genoterapia somática.



Aunque la sustitución de un gen por otro mediante un proceso de integración en el lugar específico por recombinación homóloga pueda llegar a ser una realidad en un futuro, por el momento no es posible aplicar con seguridad tal técnica en células humanas aunque ya se haya realizado en mamíferos (ratones). Por ello, cuando se habla de terapia génica humana se hace referencia implícita a la técnica de inserción génica, por la que sólo son susceptibles de tratamiento mediante la terapia génica las enfermedades genéticas producidas por un gen recesivo, descartando, en principio, las enfermedades determinadas por muchos genes o por anomalías cromosómicas. Más aún, alguna de las enfermedades producidas por un solo gen dominante son, por el momento, intratables mediante terapia génica debido a que esas enfermedades no son causadas por la ausencia de una cierta actividad sino a la síntesis de un producto dañino en las células del paciente, como sucede en la corea de Huntington
[18].

En una situación ideal, la enfermedad debería ser curada definitivamente mediante un solo tratamiento y sin que el mismo produjera efectos colaterales. Además, la inserción del gen en el cromosoma debería realizarse con total precisión; es decir, el gen normal o "terapéutico" debería reemplazar exactamente (por recombinación homóloga) al gen defectuoso o "enfermo", la aproximación alternativa de la terapia génica consiste en que el producto sintetizado por el gen "sano" introducido en las células humanas corrija la carencia o defecto del producto sintetizado por el gen" enfermo". La introducción del gen normal en las células humanas puede realizarse por medios físicos, químicos o utilizando virus como vectores
[19].

Una investigación pudo aislar y purificar un gran número de células troncales stem, o células madre, procedentes del cerebro de una rata, y descubrieron que son capaces de producir neuronas. Lo que demuestra que las células madre embrionarias no son las únicas capaces de regenerar nuevos tejidos y músculos: también pueden lograrlo las células madre cerebrales adultas
[20]. Pero tal vez lo más importante de este trabajo es que ahora los investigadores tal vez podrán estimular las células madre neurales con una molécula que permitirá que la célula genere nuevas células neurales dentro del mismo cerebro sin necesidad de reimplantarlas.

El proceso descripto se denomina "producción neuronal endógena" y permitirá curar enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson, sin riesgo de que las nuevas células sean rechazadas por el receptor, algo que puede suceder en la implantación de células embrionarias.


Pero sus resultados podrán aplicarse también a otras pérdidas celulares, como en el caso de las células cervicales, cuya destrucción produce paraplejias de distintos grados. El equipo de Perry Bartlett ha dedicado diez años a intentar descubrir cómo es esta célula.



1.3.2 Genoterapia germinal.



La terapia génica germinal está dirigida a las células reproductoras (gametos) o a un embrión de no más de treinta y dos células (estadio de indiferenciación funcional). En estos casos toda alteración producida en los genes mediante la intervención terapéutica es asimilada por el genoma del organismo como modificación del patrimonio genético y transmitida a las generaciones posteriores. Por ello, no son aplicadas al hombre pues las cuestiones éticas involucradas aún no han hallado un pronunciamiento claro de la sociedad.


A principios del año 2001, se reportó la utilización de técnicas de la ingeniería genética para alterar una criatura de la misma familia humana: un primate. Un gen extraído de una medusa fue insertado en un óvulo de mona, que luego fue fecundado
[21].

El propósito era que ese cambio fuera transmitido a futuras generaciones, aunque (al momento de escribir este trabajo) es muy pronto para pronosticar si el nuevo gen aparecerá en las células espermáticas del mono.


El gen es sólo una señal. Cuando está activo, ordena a las células fabricar una proteína que emite luz fluorescente, pero no produce esta proteína en el mono. Su ventaja es que sería fácil determinar si es activo, pues las células que expresasen el gen se iluminarían, sin provocar aparentemente ninguna enfermedad. Si bien el doctor Schatten presentó evidencias moleculares de que el gen había penetrado en algunas de las células del mono -analizó células extraídas de su mejilla, pelo, orina y sangre del cordón umbilical, así como de la placenta de su madre-, no hubo pruebas de que el gen produjera la proteína fluorescente pues las células no se iluminaron. Una cuestión a tener en cuenta es que los genes generalmente se silencian de modo que no dirigen las células para que produzcan las proteínas para las que codifican. Para que una característica genética se desarrolle no es suficiente insertar el gen en las células, es necesaria una expresión contundente del gen
[22].

Hay autores
[23] que son decididos defensores de la terapia génica germinal y consideran que sería necio tomar una postura severa en contra de ella, sugiriendo que la necesidad de un control eficaz de la enfermedad o de impedir el daño en las primeras etapas del desarrollo o la inaccesibilidad de las células a corregir por la terapia génica somática podrían eventualmente justificar la terapia génica germinal. Este último caso sería, por ejemplo, el de las células del cerebro implicadas en enfermedades hereditarias del sistema nervioso central. Una intervención temprana (terapia génica en el embrión) que afectara a todas las células del futuro organismo, incluyendo las células germinales, podría ser el único medio disponible para tratar células o tejidos que, de otra manera, no sería posible reparar genéticamente después del nacimiento.

Por su parte, otros
[24] han salido en defensa de la terapia génica germinal frente a la terapia génica somática. Para ellos, si la terapia génica somática llega a curar con éxito enfermedades monogénicas recesivas de alta incidencia (por ejemplo, anemia falciforme, talasemia, fibrosis quística, etc.), las personas genéticamente enfermas pero fenotípicamente sanas (porque su defecto genético ha sido corregido por la introducción del gen en las células somáticas adecuadas) transmitirán a sus descendientes el gen deletéreo puesto que sus células germinales no habrán sido corregidas por la terapia génica.

Desde el punto de vista de la genética de poblaciones humanas, las personas curadas por la terapia génica somática constituyen un nuevo grupo de individuos homocigotos portadores de una enfermedad genética que, al transmitir sus genes defectuosos a sus descendientes, contribuyen a aumentar la proporción de genes deletéreos en las poblaciones humanas, deteriorando su acervo génico desde el punto de vista evolutivo. Conviene indicar aquí que esta situación no es nueva en las poblaciones humanas actuales donde la curación mediante fármacos de las enfermedades genéticas permite que las personas genéticamente enfermas pero curadas (es decir, genotípicamente enfermas, fenotípicamente sanas) puedan transmitir sus genes deletéreos a sus descendientes.


En junio de 2001 se dio a publicidad el éxito de una práctica de selección genética en un centro de fecundación asistida, el Reproductive Genetics Institute de Chicago[25] que es uno de los pioneros en la llamada de diagnosis genética preimplantacional (PGD). Empleando técnicas de fertilización in vitro, Verlinsky y su equipo del Reproductive Genetics Institute de Chicago, obtuvieron 18 embriones de una pareja progenitora (de la cual el hombre padece el síndrome Li-Fraumeni el que predispone a distintos tipo de cáncer debido a una mutación en el gen P53, una especie de escudo contra los tumores). Los embriones fueron sometidos a análisis genéticos; siete de ellos portaban genes P53 normales, de entre ellos, dos fueron implantados en la madre y uno se desarrolló para producir una criatura sin la predisposición a sufrir cáncer que genera la referida mutación.


1.3.3 Enfermedades tratables y tratamientos posibles.



Las enfermedades hereditarias provocadas por la carencia de una enzima o proteína son las más idóneas para estos tratamientos. Pero también aquellas en las que no importa demasiado el control preciso y riguroso de los niveles de la proteína cuya producción se pretende inducir mediante manipulación genética (v.gr., el factor VIII de la sangre). Se trata, normalmente, de enfermedades monogénicas, originadas por la alteración de un único gen recesivo anómalo y en las que basta la mera presencia del producto génico para corregir el defecto.


A finales de los 80 se consideraban alteraciones idóneas para ser objeto de tratamiento génico la enfermedad de Lesch-Nyhan (provocada por la ausencia de la enzima HPRT -hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa-, que provoca grave deficiencia mental y tendencia compulsiva al automutilamiento) e inmunodeficiencias como PNP (muy grave, provocada por la carencia de una purina nucleósido fosforilasa) y ADA (la que padecen los "niños burbuja", en los que la falta del enzima adenosina desaminasa les deja absolutamente indefensos contra cualquier agente patógeno, obligándoles a vivir en un ambiente absolutamente estéril). En estos casos se conocían y habían sido clonados los genes implicados. Bastaría una pequeña presencia de los productos génicos necesarios para corregir la alteración, y unos niveles ligeramente superiores de los mismos no parece tener consecuencias negativas. Las células implicadas en la producción de estos enzimas se hallan en la médula ósea, lo cual plantea el problema adicional de hallar donantes compatibles para iniciar el tratamiento. Los experimentos indican que el tratamiento génico de algunas células extraídas a los enfermos y su posterior reinserción está siendo eficaz -al menos en ADA-, y que, tras dos o más años de tratamiento se ha conseguido la relativa normalización del sistema inmune y la restauración de la inmunidad celular y humoral, gracias en parte a ventajas de crecimiento que las células tratadas genéticamente parecen tener sobre las anómalas


Aparte de la médula ósea, los tejidos humanos mejor conocidos eran hasta hace muy poco la piel y la sangre. En otras células se plantean múltiples problemas para extraer las células necesarias, cultivarlas durante el tiempo requerido para manipularlas genéticamente y ser reimplantadas al paciente. El bajo número de células madre en la médula ósea, no diferenciadas todavía -antes de constituir las células específicas de la sangre- y problemas en su reconocimiento han constituido un importante obstáculo para la terapia génica. Además, ninguna de las técnicas disponibles a comienzos de los 90 permitía insertar un gen en su locus o lugar cromosómico específico dentro de la célula diana.


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A fines del siglo XX, las posibilidades y aplicaciones de los tratamientos génicos se ampliaron notablemente, con diferentes resultados según las líneas celulares manipuladas:


1.3.3.1 Tratamiento génico de enfermedades hepáticas:



Los experimentos con ratones transgénicos, bioquímica y fenotípicamente modificados, han permitido evaluar la eficacia terapéutica de la transferencia génica somática de vectores adenovirales con replicación alterada que codificaban el ADNc de la ornitina transcarbamilasa (OTC). La duración de su expresión está por determinar todavía, creo, pero los primeros resultados parecen esperanzadores. Algo parecido puede decirse sobre la expresión de beta-galactosidasa y a 1-antitripsina humana en hepatocitos aislados en modelos transgénicos. A pesar de los problemas técnicos que persisten en relación con la transferencia ex vivo de células y de la duración limitada de la expresión terapéutica, hay al menos dos protocolos clínicos aprobados para la transferencia ex vivo de genes al hígado. Los tratamientos van destinados a pacientes con insuficiencia hepática aguda y al tratamiento de la hipercolesterolemia familiar. De manera global, la precaución y el estudio detenido de los protocolos clínicos presentados seguirán siendo la norma, mientras persistan los problemas de expresión transitoria y grado de eficacia insuficiente en el tratamiento genético hepático tanto in vivo como ex vivo.



1.3.3.2 Hemoglobinopatías y tratamiento génico de células hematopoyéticas:



El dominio adquirido en los trasplantes de médula ósea y la capacidad que tienen las células primordiales hematopoyéticas (CPH) para reconstituir totalmente la médula ósea, hacen del sistema hematopoyético un candidato idóneo para el tratamiento génico. Las inmunodeficiencias combinadas severas (ADA), las hemoglobinopatías (talasemias), las deficiencias de adhesión leucocitaria y las enfermedades de depósito lisosomal (enfermedad de Gaucher) han acaparado la mayor parte de las investigaciones en tratamiento génico. Recientemente se han identificado los genes responsables de tres enfermedades inmunitarias ligadas al cromosoma X, y diversos tipos de leucemia, el cáncer y el SIDA están siendo objeto de intensos estudios que incluyen aproximaciones terapéuticas de tipo genético. En las CPH los vectores retrovirales parecen ser, de momento, los más eficaces para la transferencia.



1.3.3.3 ADA (trastorno autosómico recesivo; frecuencia: 25% de las ICS):


Su deficiencia origina una disfunción intensa en las células T y B, que provoca la muerte de los pacientes antes de los 2 años de edad por infección masiva. Actualmente, el tratamiento preferido es el trasplante de médula ósea procedente de un donante HLA idéntico, que puede producir una curación completa aunque conlleva una alta morbilidad. Pero menos de un 30% de los pacientes tienen un hermano HLA idéntico. La sustitución enzimática no consigue una restitución inmunitaria completa y produce otros efectos tóxicos. Un tratamiento sustitutorio, consistente en inyectar el enzima ADA combinada con polietilenoglicol (PEG) permite en ciertos casos frenar los efectos de la enfermedad. Pero es un tratamiento muy caro, ininterrumpido y de eficacia inconstante.


Tras numerosos experimentos en organismos modelo, se iniciaron a mediados de los años ‘90 ensayos clínicos de transferencia génica de ADA hacia las células T periféricas, previamente tratadas in vitro. Aunque algunos pacientes experimentaron una notable mejoría clínica e inmunitaria, los resultados difieren considerablemente de unos a otros y no llegan a normalizarse todos los índices de la función inmunitaria. En opinión de algunos, ni en este ensayo pionero ni en otros existen evidencias inequívocas de que el tratamiento genético ha producido beneficios terapéuticos. Los riesgos de posible mutagénesis insertiva de genes relacionados con el cáncer, después de repetidas transferencias retrovirales, no se han visto confirmados hasta el momento. Pero los modestos resultados han estimulado otras propuestas de ensayos clínicos en Italia y Países Bajos. Según sus autores, en uno de estos últimos ensayos la transferencia genética había funcionado y se había conseguido la reconstitución inmunitaria. En todo caso, es preciso tener en cuenta que los pacientes estuvieron recibiendo también inyecciones rutinarias de ADA sintética, y estos tratamientos convencionales podrían ser responsables en buena parte de su buena salud.


1.3.3.4 Enfermedad de Gaucher:



Autosómica recesiva, es producida por el derivado proteico de un gen que codifica la enzima glucocerebrosidasa. El trasplante alogénico de médula ósea ha corregido la enfermedad en algunos pacientes, pero ya se ha conseguido la trasferencia génica retroviral de un gen recombinante normal de la glucocerebrosidasa en células madre de ratón, seguida de la expresión proteica en macrófagos diferenciados a partir de células madre transducidas.
Las hemoglobinopatías representan el trastorno genético más frecuente en humanos, y la mayor parte de los experimentos con tratamiento génico persiguen la expresión regulada de altos valores del gen de la globina utilizando vectores retrovirales. Pero a mediados de 1994 no se había conseguido la expresión regulada de los genes de la globina utilizando vectores retrovirales.



1.3.3.5 Tratamiento genético del cáncer[28]:


Los procesos cancerígenos hereditarios como el retinoblastoma, poliposis adenomatosa familiar, cáncer de mama y melanoma están relacionados con un gen único que predispone al paciente a presentar neoplasia. Leucemia y linfomas no hereditarios parecen provocados por nuevas mutaciones (translocaciones, a menudo) que confieren un nuevo rasgo genético a la célula maligna. La corrección génica de todas las células malignas implicadas en procesos cancerígenos constituye un desafío sorprendente. Muchos estudios han intentado incrementar la cantidad y citotoxicidad especifica de los linfocitos que reaccionan con las células tumorales. Los primeros intentos incluían el marcaje de unas células inmunes llamadas linfocitos de infiltración tumoral (TILs, tumor-infiltrating lymphocytes) para seguir el progreso del tratamiento contra el melanoma maligno.
Steven Rosenberg, uno de los más conocidos investigadores sobre el cáncer de los NIH, consiguió en 1990 la aprobación definitiva para una segunda aplicación de la terapia génica a pacientes con casos avanzados de melanoma, cáncer de piel que anualmente mata a unos 28.000 ciudadanos en EE.UU. El enfoque adoptado por Rosenberg reconoce las limitaciones del recurso a fuerzas externas (radiación, quimioterapia y cirugía) con los pacientes cancerosos y propone una estrategia basada en los propios mecanismos internos del cuerpo, como la terapia génica, para conseguir que el propio cuerpo rechace la enfermedad. Rosenberg y su equipo extrajeron linfocitos de infiltración tumoral procedentes de los tumores de pacientes con melanoma. Los TILs fueron introducidos en una solución de interleuquina-2, una sustancia natural que potencia su efecto destructor, y posteriormente expuestos a retrovirus de leucemia de ratón manipulados. El sistema de transporte y distribución de Rosenberg había sido neutralizado y dotado mediante técnicas de ADN recombinante con un gen humano. Este gen codifica un factor de necrosis tumoral (TNF), una proteína que interfiere con el suministro de sangre al tumor y debilita las células tumorales. Los virus alterados se insertan ellos mismos junto con su gen polizón dentro del material genético de los TILs, y estos son inyectados en la sangre de los pacientes con melanoma. Conforme a las previsiones, los TILs activados se hospedarían en los tumores como si fuesen misiles teledirigidos, atacando las células cancerosas y a la vez liberando el factor antitumoral (tóxico) para ayudar a exterminarlos.


Un año después, sin embargo, el comité de asesores científicos del National Cancer Institute's Division of Cancer Treatment cuestionó la fiabilidad y algunos elementos cruciales de los experimentos de Rosenberg, negándole un contrato de 3,9 millones de dólares por 3 años para desarrollar células TIL en un laboratorio independiente. Han fallado varios aspectos importantes en los dos años de experimentación. Aunque los TILs sí se dirigían al tumor, no lo hacen los modificados con el TNF. Parece que algo relacionado con la inserción del TNF interfiere con su capacidad para hospedarse en el tumor. El resultado es que la mayor parte de los linfocitos modificados quedan atrapados en el hígado, bazo y pulmones, donde probablemente son destruidos. Y la expresión no regulada en estos órganos del TNF puede originar procesos tóxicos secundarios.


Otro método basado en la inmunoterapia ("vacunación genética" o inmunoterapia activa) trata de aumentar el carácter "extraño" de las células tumorales para estimular la acción antitumoral de las células asesinas (linfocitos T y macrófagos) del sistema inmunitario. Las células tumorales producen en su superficie unas proteínas anómalas capaces de activar las células asesinas. Algunos tumores incluso son portadores de antígenos propios ("antígenos asociados a los tumores") que permanecen "silenciosos" en las células normales[29].


1.3.3.6 Incremento de la inmunogenicidad de las células tumorales:


Mediante modificación genética se intenta potenciar la respuesta inmunitaria dirigida contra el tumor. Se utilizan diversas proteínas específicas, especialmente citoquinas y moléculas de adhesión celular (interleuquina-2, interleuquina-4, el TNF, etc.) que no producen ningún efecto sobre el crecimiento de las células tumorales in vitro pero inhiben el crecimiento del tumorin vivo. En ratón, las células tumorales son eficazmente rechazadas cuando han sido manipuladas mediante técnicas de ingeniería genética para expresar diversas citoquinas o bien el complejo principal de histocompatibilidad. Esto hace pensar que en humanos, el protocolo debería incluir la eliminación de una parte del tumor, la transducción de las células in vitro con las formas de expresión adecuadas y el reimplante de estas células tumorales al paciente. Se han aprobado diversos protocolos clínicos en todo el mundo para la transferencia in vitro a células tumorales de genes de citoquinas (IL-2, IL-4, el interferón g , el GM-CSF o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, etc.) para diferentes tipos de cáncer: colonrrectal, de mama, melanoma maligno, neuroblastoma, carcinoma de pulmón, de riñón, etc.



1.3.3.7 Genes protectores y destructores:



Otros ensayos persiguen la utilización de genes protectores, mediante la transferencia de genes que incrementen la resistencia a varios fármacos en células madre de pacientes con tumores sólidos o leucemia y permitan niveles superiores de quimioterapia para erradicar la enfermedad residual. Otros estudios proponen utilizar genes destructores como los de la toxina diftérica y los que codifican el TNF para eliminar las células cancerosas; o el empleo de "genes suicidas", que transforman un producto no tóxico (por ejemplo, un antivírico como elaciclovir) en un veneno que provoca la muerte de las células. Otros enfoques del tratamiento génico contra el cáncer pretenden el marcaje de las células malignas con proteínas codificadas por genes de supresión tumoral como el p53 (alterado en el 50% de los casos) o ras (alterado sólo en el 30%). In vitro, las células malignas a las que se ha transferido la forma natural del p53 ya no tienen capacidad tumorigénica o la tienen más débil que las células originales.


Poco tiempo antes de concluir el siglo XX se ha desvelado el funcionamiento de otro gen muy directamente implicado en la supresión de tumores, el p16. De momento, se están diseñando los vectores para introducirlo adecuadamente en las células tumorales y conseguir su expresión con arreglo a las previsiones. Pero el propio director de equipo, el español Manuel Serrano, reconoce las dificultades inherentes todavía a las terapias génicas y deposita más esperanzas en el diseño de alguna molécula por síntesis química capaz de imitar la acción del gen p16.

Todas estas alternativas presentan numerosos inconvenientes todavía. Sigue siendo difícil extraer y modificar células tumorales.


Sólo una fracción de ellas -poco controlable- resulta manipulable para una posible fabricación de vacunas parciales. No todos los tumores son físicamente accesibles. El problema más importante lo constituye la elevada eficacia necesaria en la transferencia de las células modificadas a las células neoplásicas, de modo que no perjudiquen a las normales. Por último, la manipulación de células tumorales con genes inhibidores de la proliferación celular como el p53 requiere la modificación de todas las células tumorales, y como la mayoría de cánceres proceden de una cascada de anomalías genéticas, la reversión de una sola de ellas no bastaría seguramente para detener la enfermedad.


1.3.3.8 Tratamiento genético de las células respiratorias:



Para la fibrosis quística (enfermedad autosómica recesiva, que afecta a 1/2.500 recién nacidos blancos) existe un tratamiento convencional (fluidificación de las secreciones del sistema respiratorio, tratamiento de las infecciones y sustitución de las enzimas pancreáticas). Se ha descubierto recientemente el gen implicado en la enfermedad, el regulador de laconductancia transmembrana (CFTR), lo que ha supuesto un importante avance hacia su tratamiento génico. Se están siguiendo estrategias in vivo para el tratamiento de la FQ, más adecuadas y viables que las ex vivo. Después de algunos intentos con ratones (instilación traqueal de un adenovirus recombinante con replicación defectuosa que codifica el CFTR) con buenos resultados -aunque la expresión del gen no ha durado más de 42 días- se aprobaron varios ensayos clínicos en humanos utilizando un vector adenoviral con CFTR y transferencia genética de un complejo ADN-liposoma. Los riesgos de toxicidad parecen descartados en los primeros intentos y basta algo tan sencillo como un inhalador para conseguir la expresión del gen y aliviar en un 30% los síntomas de la enfermedad.



1.3.3.9 Tratamiento genético muscular (Síndrome de Duchenne)


En ratones se ha conseguido la sustitución de las secuencias anómalas del gen mutante por secuencias normales, corrigiendo así el defecto genético.


Cada día la literatura científica da cuenta de una nueva enfermedad sometida a esta terapia. El tumor de páncreas –por ejemplo-, que carece de un tratamiento realmente efectivo y es de pronóstico tan negativo, justifica la estrategia de la terapia genética. La técnica en desarrollo se basa en genes suicidas, que por sí mismos carecen de actividad nociva; y que codifican para una proteína capaz de transformar una pro-droga (fármaco con baja toxicidad) en un metabolito tóxico, que es el que causará la muerte de la célula cancerosa. Este sistema tiene la ventaja de que el metabolito tóxico puede difundirse de una célula a otra con lo que, modificando una célula mediante herramientas de terapia génica, se puede conseguir la muerte de las células tumorales adyacentes[30].

Otro caso logrado por el equipo de investigadores dirigidos por Joseph Glorioso, del Departamento de Genética Molecular y Bioquímica de la Universidad de Pittsburgh, en Estados Unidos, quienes han obtenido la patente para un vector genético capaz de bloquear respuestas dolorosas en ratones. El vector se basa en la utilización del herpes virus, uno de cuyos genes produce una enzima que bloquea el dolor. Esta técnica –cuyos resultados en cobayos se han mantenido hasta por siete días- podrá utilizarse para tratar el dolor asociado al cáncer, la artritis, la angina y las neuropatías periféricas, patologías cuya medicación actual está basada en narcóticos que provocan, entre otros efectos secundarios, confusión mental y letargo. En comparación con estos métodos convencionales, la terapia genética es muy específica, mientras que la liberación de sustancias analgésicas se encuentra limitada a la hiperestimulación de un grupo limitado de nervios.




1.3.4 Corolario.


La aproximación genética a las enfermedades se irá imponiendo progresivamente por varias razones:
  • Evita las complicaciones potenciales del trasplante, puesto que se introduce el gen normal en el propio tejido somático del paciente.
  • En un tratamiento ideal, el gen corrector sería diseminado en una línea celular auto-regeneradora, que replicaría el gen transferido y se replicaría a sí misma, eliminando la necesidad de una terapia repetitiva. Ya hemos comentado los logros parciales en la expresión prolongada de los genes transferidos (tratamiento de la deficiencia de ADA y de la FQ, por ejemplo). Recientemente, James Wilson y su equipo en la universidad de Michigan consiguieron resultados positivos en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar.
  • Procedimientos técnicos como la recombinación homóloga evitan el azar biológico de los vectores virales y permite realizar la sustitución del gen defectuoso por un gen normal. Se ha conseguido una recombinación auténtica en cultivos de células humanas y de ratón usando grandes segmentos de ADN introducidos mediante microinyección o porelectroporación (mediante la cual se induce a las células diana a absorber el ADN extraño). Este método, una vez perfeccionado lo suficiente, tiene la ventaja de que permitereemplazar genes defectuosos por genes normales, en lugar de integrar los genes correctos (vía vector retroviral) entre las células portadoras del gen defectuoso.
  • El mismo procedimiento está siendo ampliamente utilizado como un medio para obtener ratones transgénicos, de gran interés médico porque permiten construir modelos animales de enfermedades humanas con los que experimentar y desarrollar posibles terapias. En relación con la corea de Huntington, por ejemplo, puesto que se conoce la mutación genética que la provoca, podríamos reproducirla mediante ingeniería genética en los genes homólogos del ratón. El ratón se convertiría así en un modelo para estudiar las maneras de evitar la enfermedad, al menos hasta que aparezca una terapia capaz de corregir las consecuencias de esta trágica alteración. Toda una variedad de enfermedades humanas están siendo reproducidas en ratón para determinar las estrategias terapéuticas adecuadas. En concreto, para el estudio de enfermedades del sistema inmune se dispone ya un amplio muestrario de modelos murinos. Aparte de sistemas modelo para es estudio de enfermedades, los ratones transgénicos están siendo utilizados también como biorreactores.



2 Proyecto Proteoma Humano (HUPO)


Esta investigación abrirá los secretos de la vida. El genoma humano era solamente el informe especial del principio.

El aviso de la terminación del primer bosquejo del proyecto humano del genoma fue tratado como una revolución científica, tan significativa como el primer paso del hombre en la Luna. Fue un logro masivo, pero comparado a poner a un hombre en la luna, no desarrolló ninguna nueva tecnología; así el descubrimiento anterior de la hélice del doble de la ADN fue la clave, pero el genoma humano todavía no ha proporcionado a ninguna nueva penetración fundamental. Y, a diferencia de la penicilina, el genoma todavía no ha salvado una sola vida. Todo lo que proporciona es una cadena larga de diagramas binario, por lo demás poco informativo. El genoma humano es el umbral a un proyecto más ambicioso: el proteoma. Nuestra secuencia de laADN es el código genético, pero la dinámica de la vida son las proteínas


Las proteínas son el nivel siguiente por encima de los genes. Son los bloques del edificio de las máquinas celulares que extraen energía del alimento, contraen los músculos, permiten que ver, oír o sentir, que late el corazón, estimula el mecanismo impulsor del sexo o del pensamiento. Son los nanites[31] de la naturaleza, dirigiendo en la escala de los átomos y las moléculas.


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Para la mayoría de la maquinaria molecular, se desconocen los genes, las piezas de la proteína, o cómo se combinan. Ésta es la tarea de la proteómica, cuando un gen se expresa para hacer una proteína, su información genética unidimensional se traduce al esqueleto tridimensional de la proteína que se enrosca y dobla para componer una forma tridimensional de una variable única; pero las torceduras y las vueltas que hacen los martillos, los interruptores, las tuercas y los pernos moleculares no pueden ser fácilmente anticipados desde la información disponible sobre el genoma,[32] éste es el desafío de la proteómica. Los científicos han comenzado ya en el proyecto del proteoma con la constitución de la Organización del Proteoma Humano (HUPO)[33].

Para exponer una idea de qué maravillas se ocultan en el interior de las propias células, considere el F1 ATPasa. Éste es un motor minúsculo de proteína que es un componente de una máquina celular llamada la mitocondria. Cuando las células extraen energía del alimento, pelan los electrones y los transmiten debajo de la membrana mitocondrial. Esto genera una corriente eléctrica minúscula que se utiliza para impulsar desde una estación de bombeo (otro motor de la proteína) los protones de las bombas fuera de la mitocondria. Como el agua de una estación de bombeo, los protones pueden fluir nuevamente dentro de la mitocondria, solamente con el F1 ATPasa. El flujo del protón que resulta hace girar el rotor del F1 ATPase. ElF1 ATPasa tiene siete porciones hechas a partir de tres diversas proteínas, cada una codificadas por diversos dígitos binarios del genoma. El rotor que gira acciona un martillo molecular que junta las moléculas para hacer un producto químico llamado ATP, que las células utilizan para producir energía. Millares de bombas, de turbinas, de motores, de dínamos, de martillos y de interruptores minúsculos dentro de cada célula mantienen vivo el cuerpo. Cuando ese engranaje proteico funciona mal se padece de enfermedades cardiacas, de enfermedades del pulmón, de desórdenes digestivos, de enfermedades del riñón, de demencia o de cáncer.


El señuelo de los nuevos géneros tion de las drogas específicas para todo tipo de cáncer está tentando a muchas compañías farmacéuticas en competencia. Celera, la corporación que ordenó el genoma en concurrencia con el consorcio público ha anunciado su propio programa del proteoma[34].

Después vendrá –según los científicos- el metaboloma que describirá cómo las bombas, los motores, los motores y las turbinas dentro del proteoma convierten la masa de alimentos en vida para la célula. En el horizonte está una fusión de la biología, de la física y de la ingeniería: la nanotecnología. Los científicos en la universidad de Cornell (Estados Unidos) han empezado ya la construcción de un propulsor minúsculo de encendido de F1 ATPasa para hacer un motor a nano escala. Tales dispositivos un día serán utilizados para conducir las máquinas miniatura capaces de nadar a través del cuerpo para dispensar drogas o para realizar microingeniería en las células. Eventualmente, poniendo juntos los genes, el proteoma y elmetaboloma en los recipientes de la ingeniería de la nano escala, los científicos pueden poder construir el último dispositivo del nanotecnología: la vida artificial.






NOTAS:


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[1] Tendría que ser un proyecto de prestigio, y la idea había surgido a raíz de un proyecto multimillonario para construir un telescopio astronómico. En 1984, la Universidad de California había recibido 36 millones de dólares para construir un telescopio de 10 metros en el indigenas de Lick. No era éste el único proyecto de "ciencia grande" que se consideraba en aquellos momentos. Los físicos que estudiaban los componentes fundamentales de la materia -las partículas elementales- estaban emprendiendo una campaña para obtener fondos con loa que construir un gigantesco acelerador de partículas, el túnel de colisión SSC, cuyo coste se calculaba en miles de millones de dólares

[2] Lo más sorprendente fue, tal vez, el momento en que enunció sus sugerencias: la guerra fría se había intensificado, y EE.UU. se había comprometido a fabricar y probar más armas nucleares; por si fuera poco, el presidente Reagan estaba promocionando el concepto de la defensa espacial contra ataques nucleares, lo que supondría mucho más trabajo para los laboratorios encargados de crear nuevos tipos de armas nucleares.

[3] Lo que preocupaba a los científicos era la magnitud y el coste de la empresa. Casi nadie negaba que, en último término, el mapeo y secuenciación del genoma humano representaría un gran avance para las ciencias de la vida, pero había muchas discrepancias acerca de cuál sería la mejor ruta para alcanzar la meta. En un editorial de la revista norteamericana Science, el director Daniel Koshland expuso en términos muy sencillos los argumentos a favor del Proyecto Genoma: "La principal razón por la que el Congreso apoya la investigación en otras especies es que puede resultar aplicable a los seres humanos. Por lo tanto, la respuesta obvia a la pregunta de si se debe descifrar la secuencia del genoma humano es Sí. ¿Por qué lo pregunta?" Pero en el campo de la biología no existía tradición de grandes proyectos, como los que emprendían con frecuencia los físicos y astrónomos. Watson y Crick habían desentrañado la estructura del ADN en un minúsculo despacho del laboratorio Cavendish de Cambridge; y a finales de los cincuenta, Crick había tenido que trabajar en un cobertizo para bicicletas habilitado en el patio trasero del laboratorio.

[4] El Consejo es el brazo ejecutor de las Academias Nacionales de Ciencia y de Ingeniería y, como tal, puede erigirse en portavoz de la comunidad científica con más autoridad que ninguna otra organización de EE.UU. En agosto de 1986, el Consejo convocó una reunión en Woods Hole, Massachusetts, de la que salió un comité con plenos poderes para examinar los argumentos.

[5] En realidad, se elaborarían dos mapas, que reflejarían la dualidad existente entre los genes y la química del ADN. Uno de los mapas sería un mapa genético, que relacionaría entre sí los genes conocidos y otros "mojones" genéticos; el otro sería un mapa físico, que relacionaría entre sí las secuencias del ADN conocidas.

[6] Básicamente, esto consiste en ordenar los fragmentos de ADN humano contenidos en una "biblioteca", colocándolos en el mismo orden con el que aparecen en el cromosoma. Los fragmentos clónicos del ADN que se solapan unos con otros se llaman "contigs". Lo que se pretendía era construir un mapa con marcadores a intervalos de unos 100.000 pares de bases.

[7] Su sede oficial se encuentra en Ginebra, pero sus oficinas operativas están en Londres, Bethesda y Osaka. Empezó a funcionar con fondos aportados por organizaciones benéficas, como la británica Wellcome Foundation Trust. Pero la HUGO se ha topado con dificultades de aceptación y, al carecer de fondos propios para financiar la investigación, parece condenada a la impotencia de dar consejos que nadie se siente obligado a aceptar. La UNESCO, por su parte tomó cartas para declarar el Genoma Humano, Patrimonio Universal del Humanidad y evitar así que las empresas y agencias involucradas pudieran apropiarse del nuevo conocimiento y una nueva barrera se sumará a las ya existentes entre los países avanzados y los más rezagados en materia económica y tecnológica.

[8] El equipo del Consorcio público Internacional dirigido por Eric Lander, del Sanger Centre (Cambridge, Reino Unido) publicó la secuencia en la revista Nature y la empresa estadounidense Celera Genomics, dirigida por Craig Venter lo hizo en la revista Science.

[9] Los resultados obtenidos mediante el estudio de las Huellas Digitales Genéticas (HDG) o "DNA-Fingerprinting" permitieron aclarar una disputa por inmigración a Gran Bretaña. Poco tiempo después, una corte civil inglesa acepta la evidencia de ADN en un caso de paternidad discutida. El debut de esta prueba en la investigación criminal se produce en octubre de 1986, en un caso de homicidio en el que se comprobó la inocencia del principal sospechoso. Recién a partir del año 1987, las pruebas de ADN son admitidas como evidencia en las Cortes Criminales de Gran Bretaña y de Estados Unidos. En 1988 se desarrollan técnicas de amplificación de ADN de pequeñas regiones variables del genoma, partiendo de sólo 1700 células diploides, equivalentes a unos 10 nanogramos de ADN

[10] Es también verdad que si se dispone de muchos embriones una parte de los mismos se crioconservará para evitar los embarazos múltiples. Hay que recordar que las parejas con riesgo genético aumentado que acceden al diagnóstico preimplantatorio, no necesariamente son infértiles, por lo tanto para evitar el embarazo múltiple, lo aconsejable es no transferir más de dos o tres embriones prediagnosticados como normales.

[11]Fuente: Información proveniente de 14 centros de diagnóstico preimplantacional. Fuente: Jourrnal Asistid Reproducción and Genéticas Vol 13, Nº 2, 1996. Asimismo, ver Coco, Roberto Algunas consideraciones sobre aspectos éticos del diagnóstico preimplantacional, en Cuadernos de Bioética, N° 0. Editorial Ad Hoc. Buenos Aires. Octubre, 1996.

[12] ¿Cómo se manejarán predicciones sustentadas en probabilidades mayores o menores de que algo ocurra o no en un cierto período de tiempo?. Por ejemplo, los científicos no saben qué hacer con la capacidad predictiva de las sondas dirigidas a revelar mutaciones en el gen BRCA1, que confiere susceptibilidad a cáncer hereditario de mama y ovarios... sin embargo, la prueba genética se ha comercializado. Casi el 20% de los portadores del X frágil (la forma más frecuente de retardo mental hereditario) no tendrán síntomas mentales. Por estas y otras razones se ha dicho que este es un “conocimiento tóxico o peligroso”.

[13] La idea había surgido a partir de una campaña para detectar la fenilcetonuria. Esta enfermedad posee ciertas características que la hacen especialmente adecuada para una campaña de predicción. Se puede detectar fácilmente mediante un sencillo análisis de sangre desde el primer día de vida del recién nacido (en la actualidad este análisis es obligatorio en la mayoría de los países desarrollados). Si un niño padece fenilcetonuria, el tratamiento es bien sencillo. Basta con seguir una estricta dieta, baja en el aminoácido fenilalanina, durante los primeros años de vida. Los beneficios son enormes. Si no se trata, se produce retraso mental y muerte prematura. Si se trata, el niño puede llevar una vida perfectamente normal. Lafenilcetonuria afecta aproximadamente a uno de cada 12.000 niños, si bien en la actualidad, gracias a estas campañas de prevención obligatorias, es una de las enfermedades genéticas más benignas.

[14] Es una enfermedad recesiva bastante cruel, los enfermos, que han tenido la mala suerte de heredar los dos alelos recesivos de sus padres, no pueden realizar esfuerzos, ya que corren un grave riesgo de sufrir una insuficiencia respiratoria aguda que les ocasione repentinamente la muerte. Los individuos heterocigóticos, por el contrario, son portadores absolutamente sanos y pueden seguir una vida perfectamente normal.

[15] En 1978, Loretta Kopelman denunciaba que la prueba utilizada en el estado de Nueva York detectaba tanto a los enfermos como a los portadores del gen y que, aunque la ley exigía solamente que quedaran registrados los casos de enfermedad, también se "fichaba" a los portadores del carácter. Dicha información pasaba a formar parte permanente del historial médico del niño.

[16] Fuente: Dulbecco, Renato. Terapia génica: cómo utilizarla, en Correo de la UNESCO. Septiembre, 1994. Asimismo, ver Pizzorno, Rodrigo Proyecto Genoma Humano. Pruebas genéticas: su aplicación y consecuencias en el ámbito laboral, en Cuadernos de Bioética, N° 0. Editorial Ad Hoc. Buenos Aires. Octubre, 1996.

[17] Fuente: Marcelo Rubinstein, doctor en química por la Universidad de Buenos Aires, quien es el jefe del equipo investigador del Ingebi en animales transgénicos.

[18] Juan Ramón Lacadena Calero. Genética y Bioética, http://cerezo.pntic.mec.es/~jlacaden/

[19] Métodos físicos: Microinyección, Electroporación, Microproyectiles. Métodos químicos: Fosfato cálcico, Policationes, Lípidos. Liposomas, Membranas derivadas de eritrocitos. Vectores virales: Retrovirus, Adenovirus o virus asociados (AAV), Herpetovirus. Aunque los virus utilizados pueden infectar muchos tipos de células, solamente algunas células pueden ser candidatas para la manipulación genética. En primer lugar, las células deben ser lo suficientemente fuertes para resistir la manipulación y susceptibles de ser extraídas del organismo humano y reintroducidas en él con facilidad; en segundo lugar, las células deben tener una larga vida: meses, años o, mejor aún, toda la vida del paciente. Puesto que mejor responden a estos criterios son las células de la médula ósea, de la piel y del hígado, no cabe duda que las enfermedades que puedan ser tratadas por manipulación de estas células son las más firmes candidatas para la terapia génica

[20] El equipo científico de Neurobiología del Instituto de Investigación Médica de Melbourne (Australia), dirigido por Perry Bartlett. Fuente: Nature, 16 de agosto de 2001.

[21] Científicos de Portland -liderados por Gerald Schatten, profesor de obstetricia, ginecología y biología celular del Departamento de Ciencias de la Salud, de la Universidad de Oregon, Estados Unidos - anunciaron la creación de un mono bebe, ANDi, con un gen adicional en sus células. El experimento tiene el objetivo de crear colonias de monos genéticamente modificados, y hacer que cada uno desarrolle una enfermedad humana diferente. De ese modo se podría usar a esos animales para estudiar nuevos tratamientos para los seres humanos afectados por esas afecciones. Science 12 de enero de 2001

[22] Por otra parte el costo del trabajo realizado ha sido elevado: el doctor Schatten comenzó con 224 óvulos a los que mezcló con un virus que contenía el gen indicador; el virus penetró en los óvulos llevando consigo el gen. Los investigadores lograron 126 embriones, seleccionaron luego 40 que parecían los más prometedores y dieron como resultado cinco preñeces y el nacimiento de tres monos vivos. Uno de ellos tenía el gen agregado, según lo determinaron sensibles ensayos moleculares. Todo indica que el despilfarro de las preciosas (y escasas) gonadas no logra superar un mínimo análisis de costo-beneficio y limita la calificación de éxito.

[23] Theodore Friedmann, Progress toward human gene therapy. Science, 1989-244: 1275-1281.

[24] Louis Walters, The ethics of human gene therapy. Nature, 1986 - 320:225-227.

[25] El mismo que intervino, el año anterior, en el nacimiento de un niño nacido a partir de un embrión seleccionado por la potencial idoneidad para desarrollar una médula que proporcionara a su hermana células con las que tratarla por una enfermedad mortal. La implantación de células del cordón del niño salvó a la niña.

[26] En 1990 fue posible que una niña de cuatro años afectada de inmunodeficiencia combinada aguda (IDCA) fuera inoculada con glóbulos blancos genéticamente modificados conteniendo una copia funcional del gen de la enzima adenosina-desaminasa (ADA), proteína esencial para el desarrollo y funcionamiento del sistema inmunitario humano. La niña había heredado de ambos padres las copias defectuosas del gen de la ADA; ellos, a su vez, había heredado una variante defectuosa del gen de uno de sus progenitores pero el mismo había quedado “compensado” por la copia normal heredada del otro progenitor, y habían gozado siempre de perfecta salud. La niña podía haber heredado las copias normales o al menos una normal, y hubiese sido saludable. La carencia de ADA es uno de los más de 7.000 “trastornos de un solo gen” que provocan enfermedades genéticas o hereditarias en los seres humanos. La terapia somática a la que fue sometida no alteró en la niña su genoma (y las copias que de ella heredarán sus hijos serán defectuosas), sino que modificó funcionalmente su sistema inmunológico al introducir los nuevos glóbulos blancos alterados para producir la proteína deseada en las cantidades necesarias, en el momento adecuado. Aún falta alterar las células-madre productoras de los glóbulos blancos, con la instrucción correcta de producir la enzima ADA. La alteración del genoma -mediante terapia germinal- podría ser intentada en el cigoto(embrión de una sola célula) de los hijos de la niña o, quizás, en las gametas que una vez adulta se destinen a la procreación, la cual debería ser llevada a cabo in vitro

[27] Otros métodos alternativos que se están ensayando son, por ejemplo, el de inyectar directamente genes normales que codifican para la distrofina para tratar de curar la distrofia muscular de Duchenne, o inhalar mediante pulverización con aerosol virus o liposomas portadores de genes normales que, una vez dentro de las células de los pulmones, permitan curar la fibrosis quística.

[28] Un grupo importante de enfermedades que se originan por la alteración de multiples genes es el de los cánceres. Dejando de lado los factores ambientales que en estas enfermedades –como en otras- tienen una decisiva relevancia, y centrándose en el ámbito estrictamente genético se verifica que los genes protagonistas de la cancerización pueden pertenecer a uno de dos grupos antagónicos: 1) los procarcinogénicos denominados oncogenes y 2) los que suprimen la formación de tumores conocidos como antioncogenes o emerogenes. De los cien mil genes promedio en cada célula de nuestro organismo, se calcula que hay aproximadamente cien oncogenes y cien antioncogenes. Los primeros pueden producir cáncer cuando su estructura se altera por mutaciones, traslocaciones y por pérdidas parciales o totales de su secuencia. Pero además de los cambios en los oncogenes, la cancerización también implica la pérdida de la función de uno o múltiples antioncogenes en prácticamente todos los cánceres humanos. Los antioncogenes, al sufrir mutaciones o perdidas parciales o totales de su secuencia, dejarán de suprimir algunos pasos que evitan la cancerización de las células. De esta forma, la cancerización se conceptualiza actualmente en términos de activación de oncogenes asociada a la inactivación de antioncogenes, y se inscriben en la lista de candidatos para las terapias génicas.

[29] Esto ocurre con productos génicos descubiertos en algunos melanomas humanos, las proteínas MAGE (melanoma antigen) y MART (melanoma antigen recognized by T-cells) descubiertas recientemente por los equipos de T. Boon y Rosenberg, respectivamente. Normalmente, los antígenos son presentados a las células inmunitarias en forma de fragmentos por las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) presentes en las superficies de las células. Pero una de las diferencias fundamentales entre las células normales y las tumorales está en que estas últimas no presentan correctamente los antígenos tumorales. Esta es una de las características que se pretenden modificar.



30 Un modelo de terapia génica para cáncer de páncreas consigue discretos resultado. Septiembre de 2000. shttp:// diariomedico.recoletos.es/genetica/n080900.html



31 Unidad funcional en nanotecnología


32 El análisis del Proteoma es más complejo ya que no tiene sólo cuatro variedades como los ácidos nucleicos del genoma (adenina timina citosina guanina), sino que están construidas (las proteinas) con 20 aminoácidos diferentes, por lo que la combinación es mayor. Además la proteina tiene un elemento que no es sólo los aminoacidos que la constituyen, sino también su disposición tridimensional, lo cual no es igual as la disposición de doble hélice acotada que tienen los pares de bases del genoma.


33 John McFadden, profesor de la genética molecular en la universidad de Surrey (Reino Unido)


34 La IBM ha lanzado recientemente una iniciativa de investigación de U$S 100.000 millones para construir el superordenador más rápido del mundo con el "desafío" de modelar el plegamiento de la proteína.




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Publicado el 19 octubre 2012 - 07:34

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Comparación de los Genomas de las Especies


Instituto Médico Howard Hughes (HHMI)




Al realizar el mapeo del genoma, salen a la luz las siguientes diferencias:
  • todos los seres vivientes comparten genes paralelos
  • los genomas de otras especies pueden ser utilizados para investigar las enfermedades humanas
  • muchas enfermedades son causadas por genes o proteínas defectuosas
  • hasta la fecha, el ratón ofrece el mejor entendimiento sobre las enfermedades humanas
November 2009


El ratón (Mus musculus) es nuestro familiar más cercano entre los organismos modelo en genética. Foto: George Shuklin.


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Los seres vivos poseen enormes similitudes en cuanto a la constitución de su ADN.

Todos los seres vivos, desde las bacterias hasta los elefantes, y desde las flores hasta los humanos, siguen instrucciones escritas en el lenguaje universal del ADN. Todos los seres vivos incluyen componentes básicos similares - proteínas codificadas con ADN. Y todas las enfermedades se pueden rastrear hasta genes o proteínas que no funcionan bien.

Los cuatro organismos modelo - la levadura, el gusano, la mosca, el ratón - comparten con los humanos un vasto número de genes, proteínas, e incluso sendas genéticas.


Aproximadamente un tercio de los genes de la levadura son similares a los de los humanos.


Levadura (Saccharomyces cerevisiae)

Una célula viva individual de tan solo 3 micrones de diámetro (si se ponen en fila 4.000 de ellas medirían una pulgada).
Se reproduce mediante gemación y se duplica cada 90 minutos.
Su genoma fue secuenciado en 1996.
12 millones de pares de bases de ADN
6.000 genes, de los cuales por lo menos el 31% tienen equivalentes humanos.
El 40% de los genes de gusano son similares a los de los humanos.



Gusano (Caenorhabditis elegans)

Un animal multicelular de 1 milímetro (0,04 pulgadas) de largo.
Duración de Vida: 2 a 3 semanas. Una nueva generación cada 3 días.
Su genoma fue secuenciado en 1998.
99 millones de pares de bases de ADN.
19.099 genes, de los cuales el 40% tiene equivalente humano.
Se piensa que los ratones y los humanos tienen el mismo número de genes.



Ratón (Mus musculus)

Nuestro familiar más cercano entre los organismos modelo, 120 milímetros (6,6 pulgadas) de largo.
Duración de vida: 2 años. Una nueva generación cada 9 semanas
Se espera tener la secuencia de su genoma para el 2001.
Se estima que tiene 3 billones de pares de bases de ADN (tal como en los humanos).
Se estima que tiene 40.000 genes (tal como los humanos).
Casi todos los genes humanos tienen una contraparte en el ratón, y se ha encontrado que es imposible distinguir entre algunos bloques de ADN secuenciado de ratón y las versiones humanas.
La mitad del genoma de la mosca es similar al de los seres humanos.



La Mosca (Drosophila melanogaster)

Un animal multicelular de comportamiento complejo, de 4 milímetros (0,16 pulgadas) de largo.
Duración de vida: 3 a 4 meses. Una nueva generación cada 10 días.
Su genoma fue secuenciado en marzo del 2000.
165 millones de pares de bases de ADN
13.600 genes, de los cuales aproximadamente el 50% tienen equivalentes humanos.
La secuenciación del genoma humano marcó un hito en la ciencia.



El ser humano (Homo sapiens)

5 a 6 pies de altura. (1.50-1.80 cm)
Duración de vida: Aproximadamente 40 años en los países en desarrollo, 60 a 70 años en los Estados Unidos y otros países industrializados. Una nueva generación cada 20 -25 años.
El genoma humano fue secuenciado (se produjo un borrador preliminar) en junio del 2000.
3 billones de pares de bases de ADN.
Aproximadamente 40.000 genes.

Pese a sus obvias diferencias en términos de tamaño y estilo de vida, todos estos organismos modelo fabrican proteínas que llevan a cabo las mismas funciones centrales que en los seres humanos, diciéndole al organismo cuándo y cómo crecer, reproducirse, combatir las tensiones, y finalmente morir.


El conocimiento de otras especies nos facilita el estudio de las enfermedades humanas.

Genes paralelos

Las moscas no se enferman de los riñones, y los gusanos no se enferman del corazón, sin embargo muchos del los genes humanos que son culpables de estas y otras afecciones tienen genes paralelos en los organismos modelo, en los cuales pueden ser estudiados más fácilmente.

Después de que el genoma de la mosca fue secuenciado en marzo del 2000, un equipo de científicos encontró que el 61% de los genes humanos que se sabe han mutado en 289 enfermedades humanas, tiene equivalentes cercanos en las moscas. Muchos de esos genes también tienen paralelos en los gusanos e incluso en la levadura.


A las moscas les dan enfermedades similares a las de los seres humanos tales como el cáncer.

A continuación mostramos ejemplos de la similitud entre los genes de algunas de las enfermedades humanas y aquellos que han sido secuenciados en las moscas, los gusanos y la levadura.2 Los organismos cuyos genes muestran el mayor grado de similitud son:
  • Enfermedad de Parkinson Juvenil: mosca
  • Cáncer de la tiroides: mosca
  • Sordera hereditaria: mosca, gusano, levadura
  • Leucemia: mosca
  • Fibrosis quística: mosca, gusano
  • Enfermedad de Wilson (un trastorno del hígado): mosca, gusano, levadura
  • Cáncer colo-rectal hereditario no asociado a la poliposis (una enfermedad del colon): mosca, gusano, levadura
  • Exostosis múltiple (un trastorno de los huesos): mosca
  • Miopatía cardíaca familiar (enfermedad cardíaca heredada: mosca, gusano, levadura
  • Cáncer pancreático: mosca
  • Distrofia muscular de Duchenne: mosca, gusano
  • Xeroderma Pigmentosum D (cáncer de la piel de inicio temprano): mosca, levadura

Proteómica — un nuevo enfoque para el tratamiento de las enfermedades

Las proteínas son codificadas por el ADN e interactúan las unas con las otras.


Con el fin de agilizar la búsqueda de mejores tratamientos, algunos científicos quieren ahora pasarse de la genómica, que es el estudio de todos los genes de las células de un organismo, al siguiente nivel -la proteómica, que es el estudio de todas las proteínas especificadas por estos genes y la forma como ellas interactúan.

Las proteínas son las vigas del cuerpo, así como sus ingenieras y encargadas de mudanzas, sus portadoras de mensajes y sus luchadoras contra las infecciones. Pero las proteínas no actúan solas, se unen a otras proteínas afectándolas. Por lo tanto, cuando un gen mutante produce una proteína defectuosa, puede afectar cadenas completas de interacciones con otras proteínas, causando así enfermedades.
Una proteína defectuosa que instiga una reacción en cadena imperfecta, puede causar enfermedad.

Curar podría entonces ser equivalente a interrumpir o compensar algunas de las interacciones defectuosas. Pero primero deben ser identificadas en forma precisa. Es aquí cuando los organismos tales como la levadura y las moscas están siendo particularmente útiles.


  • Hace una década, Stanley Fields, un investigador del HHMI [Howard Hughes Medical Institute] en la Universidad de Washingon, Seattle, concibió una forma ingeniosa de identificar pares de proteínas que interactúan físicamente las unas con las otras. En la actualidad él y sus colaboradores están utilizando este sistema de “dos híbridos” para explorar las interacciones de las proteínas en la levadura. Recientemente los científicos identificaron 957 interacciones que involucraban 1.004 proteínas de levadura. Es muy probable que existan interacciones similares entre proteínas correspondientes en los seres humanos.
  • Entretanto, Stuart Schreiber y sus colegas en la Universidad de Harvard han adaptado la técnica de micromatrices (o microarreglos) de Patrick Brown— originalmente concebida para ADN - para usarla con proteínas, permitiéndoles así estudiar más de 10.000 proteínas simultáneamente. De esta forma detectaron grandes cantidades de interacciones de proteínas que se desconocían anteriormente. También sometieron a revisión a cientos de moléculas pequeñas para ver cuáles de ellas interactuarían con las proteínas en las micromatrices.
Estos dos enfoques están suministrando nuevas pistas para una gran gama de nuevas drogas potenciales, como también están creando las bases para una ciencia médica más precisa.

© 2009, American Institute of Biological Sciences. Los educadores tienen permiso de reimprimir artículos para su uso en las clases; otros usuarios por favor comunicarse con [email protected] para solicitar permisos de reimpresión. Por favor ver políticas de reimpresión.

El Instituto Médico Howard Hughes [Howard Hughes Medical Institute] (HHMI) es una organización de investigación médica sin ánimo de lucro en la cual trabajan destacados científicos biomédicos a la vanguardia en sus campos. Además, a través de sus programas de becas y otras actividades, HHMI está ayudando a mejorar la educación para las ciencias en todos sus niveles, y está manteniendo el vigor de las ciencias biomédicas a nivel mundial. El HHMI fue fundado en 1953 por el aviador- empresario Howard R. Hughes y tiene su sede en Maryland, Estados Unidos. http://www.hhmi.org/



  • HHMI. 2001. “The Genes We Share with Yeast, Flies, Worms, & Mice: New Clues to Human Health & Disease” (“Los Genes que compartimos con la levadura, las moscas, los gusanos y los ratones: nuevas pistas para la salud humana y las enfermedades”).
  • G.M. Rubin et al., “Comparative genomics of the eukaryotes,” Science 287 (March 24, 2000): 2210-11





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Publicado el 23 octubre 2012 - 08:39

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En Wikipedia un artículo muy explicativo.




El genoma humano es el genoma del Homo sapiens, es decir, la secuencia de ADN contenida en 23 pares de cromosomas en el núcleo de cada célula humana diploide.

De los 23 pares, 22 son cromosomas autosómicos y un par determinante del sexo (dos cromosomas X en mujeres y uno X y uno Y en hombres). El genoma haploide (es decir, con una sola representación de cada par) tiene una longitud total aproximada de 3200 millones de pares de bases de ADN (3200 Mb) que contienen unos 20.000-25.000 genes (las estimaciones más recientes apuntan a unos 20.500). De las 3200 Mb unas 2950 Mb corresponden a eucromatina y unas 250 Mb a heterocromatina. El Proyecto Genoma Humano produjo una secuencia de referencia del genoma humano eucromático, usado en todo el mundo en las ciencias biomédicas.

La secuencia de ADN que conforma el genoma humano contiene codificada la información necesaria para la expresión, altamente coordinada y adaptable al ambiente, del proteoma humano, es decir, del conjunto de las proteínas del ser humano.

Las proteínas, y no el ADN, son las principales biomoléculas efectoras; poseen funciones estructurales,enzimáticas, metabólicas, reguladoras, señalizadoras..., organizándose en enormes redes funcionales de interacciones. En definitiva, el proteoma fundamenta la particular morfología y funcionalidad de cada célula. Asimismo, la organización estructural y funcional de las distintas células conforma cada tejido y cada órgano, y, finalmente, el organismo vivo en su conjunto. Así, el genoma humano contiene la información básica necesaria para el desarrollo físico de un ser humano completo.

El genoma humano presenta una densidad de genes muy inferior a la que inicialmente se había predicho, con sólo en torno al 1,5% de su longitud compuesta por exones codificantes de proteínas. Un 70% está compuesto por ADN extragénico y un 30 % por secuencias relacionadas con genes. Del total de ADN extragénico, aproximadamente un 70% corresponde a repeticiones dispersas, de manera que, más o menos, la mitad del genoma humano corresponde a secuencias repetitivas de ADN. Por su parte, del total de ADN relacionado con genes se estima que el 95% corresponde a ADN no codificante: pseudogenes, fragmentos de genes, intrones o secuencias UTR, entre otros.


Enlace





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Publicado el 23 marzo 2015 - 07:20

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Apuntes de la Complutense de Madrid.

 

 

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Fichero Adjunto  01-Base molecular de la herencia.pdf   5,02MB   79 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  02-Estructura de los ácidos nucléicos.pdf   1,98MB   93 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  03-Cromosomas de virus y bacterias.pdf   3,79MB   58 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  04-El cromosoma eucariótico.pdf   3,46MB   69 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  05-La Mitosis.pdf   1,85MB   115 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  06-La replicación.pdf   2,35MB   99 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  07-El material hereditario como portador de la información genética.pdf   3,14MB   58 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  08-Código Genético-características y desciframiento.pdf   462,45K   139 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  09-Procesos genéticos de la síntesis de proteínas-la transcripción.pdf   1,98MB   137 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  10-Procesos genéticos de la síntesis de proteínas-la traducción.pdf   775,35K   62 Número de descargas

 

 

Continuaremos...

 

 

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Publicado el 23 marzo 2015 - 07:25

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Continuamos ...

 

 

Fichero Adjunto  11-La mutación.pdf   2,16MB   53 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  12-Los experimentos de Mendel.pdf   1,81MB   98 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  13-El polihíbrido. Análisis estadístico aplicado la mendelismo.pdf   362,53K   43 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  14-Mendelismo complejo.pdf   2,8MB   49 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  15-Base genética de la variación continua.pdf   739,62K   58 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  16-La Meiosis.pdf   213,12K   60 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  17-Ligamiento y recombinación en eucariontes.pdf   2,53MB   51 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  17a-El problema de los tres puntos.pdf   243,1K   42 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  17b-Ligamiento y recombinación en hongos.pdf   554,71K   51 Número de descargas

 

 

 

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Publicado el 23 marzo 2015 - 07:32

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Continuamos...

 

 

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Fichero Adjunto  18-Citoplasma y herencia.pdf   1001,75K   77 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  19-La recombinación genética en procariontes.pdf   860,99K   37 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  20-Estructura fina del gen-concepto de gen.pdf   723,41K   59 Número de descargas

 

 



#9 Ge. Pe.

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Publicado el 23 marzo 2015 - 07:45

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Continuamos...

 

 

22 Mutaciones cromósmicas

 

 

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Publicado el 23 marzo 2015 - 07:50

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Inicio en post # 6

 

Continuamos y terminamos (faltan los .pdf # 21, 24 y 25, no logré bajarlos)

 

 

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Fichero Adjunto  23-Regulación de la expresión génica en procariontes.pdf   1,5MB   47 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  26-Genética Evolutiva.pdf   157,58K   38 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  26a-Genética Evolutiva.-Hardy-Weinberg.pdf   294,72K   81 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  26b-Genética Evolutiva.-Endogamia.pdf   352,92K   51 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  26c-Genética Evolutiva.-Mutación_migración.pdf   526,38K   78 Número de descargas

 

Fichero Adjunto  26d-Genética Evolutiva.-Seleccion Natural.pdf   1,03MB   58 Número de descargas

 

 

Fichero Adjunto  26e-Genética Evolutiva.-Especiación.pdf   997,29K   54 Número de descargas

 

 

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#11 Ge. Pe.

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Genética

 

 

Enlace a la Página original

 

 

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