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01. Introducción a la inmunología
Escrito por J. Peña, I.E. Molina, B. Manzanares y L Goncálvez | Visitas: 103152
La integridad biológica de los individuos tiene que ser permanentemente defendida frente a posibles agresiones externas, sobre todo de microbios patógenos. Para ello cada organismo disponen de barreras naturales de aislamiento, como son la piel y las mucosas y de un sistema inmunológico que está precisamente especializado en identificar y destruir todo lo extraño e incluso
aquello interno que se deteriora.
(Figura 1: Sistema inmune).
La inmunología es la ciencia que estudia los procesos moleculares y celulares propios del sistema inmune en su acción defensiva. El sistema inmune se ubica en los órganos linfoides entre los que destacan el timo, médula ósea, bazo, ganglios linfáticos y tejidos linfoides asociados a mucosas. En estos órganos es donde se agrupan las células inmunocompetentes, entre las que destacan los linfocitos, monocitos y células dendríticas. A su vez las células inmunocompetentes interactúan entre si y con las sustancias extrañas (antígenos) a través de múltiples moléculas, como son las inmunoglobulinas(anticuerpos), citocinas, sistema de complemento, moléculas de histocompatibilidad y de adherencia y otras (Figura: Principales componentes del sistema inmune).
La acción defensiva del organismo se articula a través de la respuesta inmune que es la manera de responder ante agresiones tanto externas como internas. Esta respuesta se realiza de diferentes maneras, pero sustancialmente se hace a través de la respuesta innata y la respuesta adaptativa, que actúan de manera coordinada
(Figura 2: Tipos de respuesta inmune)
¿Qué es lo propio para el sistema inmune?
El principal objetivo del sistema inmune es el reconocimiento del propio organismo lo que le permite la identificación selectiva de lo extraño con el fin de neutralizarlo mediante una estrategia de defensa que no es rígida; sino adaptable y flexible. De este modo, en algunas circunstancias, ciertas bacterias son identificadas como extrañas y destruidas, y en otras, el sistema inmune decide que puede convivir con ellas e incluso utilizarlas en beneficio propio. Los conocimientos actuales indican que el sistema inmune de cada individuo entiende por propio todos aquellos componentes naturales presentes en el cuerpo que lo alberga. No resulta sencillo entender cómo el sistema inmune, ya desde el seno materno, comienza a diferenciar los componentes propios de los que no lo son. Todo ello a pesar de la compleja estructura individual formada por miles de millones de moléculas y de células distintas. Este proceso de reconocimiento es dinámico, se inicia por el feto en el seno materno y continúa durante toda la vida, aunque a partir de los 20 años esta función va declinando. Así pues podemos decir que el sistema inmune no “nace maduro” con el individuo, sino que va haciendo (madurando) progresivamente a través de las experiencias a lo largo de toda la vida.
¿Qué es lo extraño para el sistema inmune?
Se entiende por extraño todo aquello que no es reconocido como propio por el sistema inmune. Comienza durante el desarrollo fetal y dura toda la vida. A los componentes extraños se denominan antígenos y pueden formar parte de los millones de microorganismos existentes en forma de bacterias, virus, parásitos y hongos incluso tejidos u órganos que se trasplantan de un individuo a otro. En este sentido, todas las sustancias que tienen la capacidad de estimular al sistema inmune y generar una respuesta inmune, se conocen como antígenos.
Sabemos que prácticamente cualquier tipo de molécula biológica, incluyendo lípidos, hormonas, carbohidratos complejos, fosfolípidos, ácidos nucleicos y proteínas pueden actuar como antígenos. Las múltiples partes del antígeno que pueden actuar induciendo la respuesta inmune son generalmente péptidos pequeños y se conocen como grupos determinantesó epítopos (Figura: Ag-Ac).
¿Qué son las barreras naturales de defensa?
Son esencialmente la piel y las mucosas que actúan aislando al individuo del exterior .Sin embargo, también poseen capacidad bactericida y otros elementos defensivos propios debido a la presencia en estos tejidos de factores y células inmunocompetente.
Efectivamente la piel representa casi el 20 % del peso corporal, consta de tres capas con funciones bien diferenciadas. La piel tiene capacidad impermeable y parcialmente antiséptica, gracias a la lubricación que aportan las glándulas sebáceas de los folículos pilosos, lo que impide que gérmenes patógenos penetren en el interior y provoquen infecciones (Figura: Piel). Además, en la epidermis, que es la más superficial, abundan los queratocitos, importantes por su capacidad de producción de linfocinas proinflamatorias, y células de Langerhans, que poseen capacidad transportadora y presentadora de antígenos. En la dermis y la hipodermis existe una importante red de vasos linfáticos y sanguíneos y además se encuentran células con funciones inmunocompetentes, como linfocitos, macrófagos, etc.
Las mucosas ocupan una enorme extensión en el organismo humano (más 500 m2) y actúan como puesto fronterizo entre el interior y exterior de la cavidad ocular, oral, vaginal, intestinal, pulmonar, etc. Según su localización, contienen numerosas glándulas que segregan moco capaz de atrapar gérmenes, así como sustancias protectoras tales como: lisozimas, defensivas, aglutininas, histamina bajo en pH, e incluso, ciertas citocinas y quimiocinas. Además, las células que tapizan los conductos respiratorios poseen cilios que conducen los gérmenes atrapados hacia el exterior. Sus secreciones presentan un poder antiséptico y microbicida.
¿En qué consiste la respuesta innata?
La defensa activa del organismo se lleva a cabo a través de la respuesta inmune, la cual puede realizarse de dos formas distintas pero relacionadas: la respuesta innata y la respuesta adaptativa. (Figura: Tipos de respuesta inmune).
La respuesta inmune innata interviene de manera inmediata, como primera línea de defensa inmune, frente a una gran variedad de agresiones. No requiere de un aprendizaje previo y en ella intervienen diversas moléculas tales como elcomplemento, citocinas así como un conjunto de células, entre las que destacan monocitos, células dendríticas y células NK.
La respuesta innata, además, actúa de forma inespecífica, esto es frente a todos los gérmenes patógenos por igual . Esto es de especial importancia en la protección del organismo frente a infecciones, ya sean de tipo bacteriano o viral en la misma puerta de entrada de la piel y mucosas.
Entre las moléculas y factores que intervienen en la respuesta inmune innata se encuentran: las citocinas, principalmente de los tipos IL-1, 6. 7 y 15 que con sus acciones moduladoras influyen en los inflamatorios; las quimiocinas como son la IL-8 y el RANTES que intervienen atrayendo nuevas células al foco inflamatorio y el complemento, que se encuentra preformado en cada individuo y puede intervenir en los procesos de destrucción de microorganismos con una gran eficacia al poseer una capacidad destructiva directa sobre los mismos o servir de inductor de su destrucción por células fagocíticas.
A su vez entre las células de la respuesta inmune innata, muchas de ellas presentes en la piel y mucosas, destacan los fibroblastos, las células dendríticas, monocitos, neutrófilos, macrófagos y células NK. Estas células, se caracterizan por su capacidad para actuar de manera inmediata sin requerir de un aprendizaje previo siempre que cualquier patógeno sobrepase las barreras naturales. Esto es por ejemplo lo que ocurre, tras una herida de piel como consecuencia de una caída en la que se puede producir una entrada de microorganismos patógenos o la llegada de gérmenes a las mucosas de los pulmones
(Figura: Inflamación local).
Cuando se produce una invasión local de microorganismos o incluso un trauma mecánico se activan una serie de componentes de la respuesta innata localmente produciendo lo que se conoce como inflamación. El proceso inflamatorio es como la síntesis de todas las actuaciones de la inmunidad innata a nivel de un foco de infección. En la inflamación se ponen en marcha elementos que interfieren con el invasor y además generan señales encaminadas a atraer nuevas células al foco al objeto de contribuir de manera más eficiente a la destrucción del invasor.
Entre los procesos de lisis en la respuesta inmune innata, resaltan los llevados a cabo por las células NK, neutrófilos y macrófagos que destruyen a los invasores en una batalla célula a célula. También puede intervenir el complemento que ejerce una acción destructiva directa o a través de los macrófagos principalmente,
Los mecanismos de defensa innata aportan un buen sistema de protección. Sin embargo, en muchas ocasiones no son suficientes para defender eficazmente al organismo, pero por fortuna, éste dispone de la respuesta inmune adaptativa que puede actuar reforzando a la respuesta innata o supliéndola en caso de que ésta falle eliminando a los patógenos.
¿Cómo es la respuesta inmune adaptativa?
Este tipo de respuesta representa una tercera línea de defensa y se caracteriza por desarrollarse y específicamente frente a las sustancias extrañas que la han inducido. Generalmente, estas sustanciasson aquellas que no han sido previamente eliminadas por la respuesta innata. Los linfocitos que participan en esta respuesta son de dos tipos: linfocitos y linfocitos B, de ahí que existan dos modalidades de respuesta adaptativa, de tipo celular y de tipo humoral. En la primera intervienen los linfocitos T prioritariamente y en la segunda los linfocitos B, aunque ambos tipos de respuestas se complementen e interactúan (Figura: Activación linfocitos).
Respuesta inmune celular
La respuesta inmune celular cubre una importante función en la defensa, actuando frente a virus y células tumorales.
En este tipo de respuesta intervienen los linfocitos T, que reconocen a los antígenos a través de sus receptores T (TCR) cuando son presentados porcélulas que exponen sus determinantes antigénicos (péptidos) junto con las moléculas de histocompatibilidad (HLA) (Figura: Respuesta celular y humoral). Las moléculas de histocompatibilidad (HLA, en humanos) son glicoproteínas presentes en las membranas de la mayoría las células nucleadas y son esencialmente de dos tipos, I y II.
Para que la activación antigénica se inicie, además de la unión TCR-péptido, se requiere que se acerquen e interacciones las células presentadoras de Ags y los linfocitos T respondedores. Este fenómeno se lleva a cabo por las moléculas de adhesión, un grupo heterogéneo de sustancias que se encuentran en la superficie de células inmunocompetentes (Figura: Moléculas HLA).
Los linfocitos que intervienen en este tipo de respuesta son de tipo Th y Tc. Los linfocitos Tc reconocen los antígenos presentados en superficie por molé-culas HLA de clase I, mientras que los linfocitos Th lo hacen por moléculas HLA de clase II (Figura: Activación Th y Tc).
Después se desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en el citoplasma celular T en las que participan elementos conocidos comosegundos mensajeros, dando así lugar al proceso de activación, proliferación y diferenciación celular. La consecuencia final es la formación de células Tc activas con capacidad destructiva de los gérmenes invasores o de células blanco.
Respuesta inmune humoral
La ausencia de este tipo de respuesta deja al individuo tan indefenso frente a toda clase de patógenos y otras agresiones, que es incompatible con la vida si no se instaura a tiempo un tratamiento adecuado. En ésta respuesta intervienen, como pieza central, los linfocitos B, que como se ha dicho anteriormente reconocen el antígeno a través de las inmunoglobulinas presentes en su membrana. Sin embargo este estímulo no es suficiente para que se inicie la respuesta inmune humoral. Para ello es necesario que los linfocitos B, además, reciban ayuda de citocinas producidas por los linfocitos T colaboradores (Figura: Respuesta celular y humoral).
Sólo cuando confluyen estos estímulos, se produce la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos B hasta la formación decélulas plasmáticas, productoras por excelencia de Igsy las células memoria, preparadas para actuar ente un estímulo igual en el futuro (Figura: Respuesta innata y adaptativa).
¿Qué caracteriza la respuesta inmune adaptativa?
La respuesta inmune adaptativa posee cuatro cualidades que la hacen diferente a la respuesta inmune innata. Son las de reconocer específicamente a los antígenos, ser de carácter clonal, poseer memoria y ser autorregulable. Veamos con detalle el significado y la transcendencia de cada una de ellas.
Especificidad. Es el fenómeno mediante el cual los péptidos que componen a cada antígeno son reconocidos exclusivamente por un solo tipo de receptor. Esto quiere decir que debe de existir el mismo número de receptores distintos como antígenos posibles. De esta manera, el organismo pose un número extraordinariamente grande de los receptores posibles, ya sean inmunoglobulinas (en el caso de los linfocitos B), o TCRs (en el caso de los linfocitos T).
Clonalidad. Proceso de selección, activación y maduración de linfocitos para un antígeno determinado. Este fenómeno fue originariamente descrito por Burnet, por lo que hoy se conoce como la teoría de selección clonal de Burnet (Figura Selección clonal).
Memoria inmunológica. La repuesta inmune adaptativa mantiene memoria de los estímulos recibidos. Esto se debe a la permanencia de células memoria (linfocitos),sensibilizados de larga vida después de un estímulo antigénico. A la respuesta primera frente a un antígeno se le conoce como respuesta primaria, mientras que la respuesta producida cuando un mismo antígeno estimula el sistema inmune con posterioridad, se conoce como respuesta secundaria. Esta última es más rápida, duradera y eficiente debido a la presencia de las células memoria. Ésta es la base de las vacunas (Figura: RI primaria y secundaria).
Autorregulación. Mecanismos internos de control que regulan el tipo y la intensidad de la respuesta inmune . En ello interviene diversas elementos, entre las que destacan: las citocinas y células T reguladoras.
Las citocinas, que son sustancias producidas mayoritariamente por linfocitos intervienen regulando la respuesta inmune facilitando la activación, proliferación y diferenciación de las células implicadas en la respuesta inmune (Figura: Citocinas y respuesta inmune).
Las células T reguladoras son linfocitos que poseen la cualidad de influir en otras células inmunocompetentes modulando la intensidad de las señales de activación que reciben.
¿Qué ha aportado la Inmunología?
La Inmunología ha contribuido de forma notoria al mantenimiento de la salud y lucha frente a las enfermedades. Primero, con aportaciones sobre bases empíricas y después sobre fundamentos sólidos. Todo ello como fruto del esfuerzo desplegado en el estudio de los mecanismos de acción del sistema inmune.
En la fase empírica, anterior al comienzo del pasado siglo XX, la inmunología ofreció soluciones a uno de los grandes problemas que afectaron a la humanidad,las pandemias. Ello fue posible gracias a Jenner quien a finales del siglo XVIII y a Pasteur quien a su vez a finales del siglo XIX, consiguieron elaborar las vacunas de la viruela y de la rabia respectivamente. Posteriormente se desarrollarían, entre otras, como la vacuna antitifoidea (1898), anticólera (1892) y antidiftérica (1913), etc.
En el siglo XX, en la fase científica, y debido a un mejor conocimiento de las bases biológicas y celulares del sistema inmune, la inmunología se ha desarrollado ampliamente. Esto ha hecho que sea una de las ciencias que más ha evolucionado en los últimos años. Al principio los aspectos inmunológicos conocidos aparecieron en el contexto de la Microbiología, como el sistema capaz de defender al organismo frente a las infecciones. Después, los continuos avances en el conocimiento de los mecanismos implicados en la respuesta inmune han dotado a esta disciplina de un sólido cuerpo de conocimientos. A este desarrollo han contribuido de manera especial la puesta a punto de técnicas modernas, como cultivos celulares, la posibilidad de obtener híbridos celulares, animales transgénicos, anticuerpos monoclonales y disponibilidad de las técnicas de biología molecular, como clonaje de genes y técnica de PCR.
En consecuencia, hoy día laInmunología puede ser considerada como ciencia independiente al tiempo que hace posible el desarrollo de otras áreas gracias a la aplicación de reactivos y técnicas inmunológicas como el inmunoenzimoensayo, en el que se utilizan anticuerpos monoclonales.
Podemos decir que la Inmunología ha influido en las siguientes áreas:
Enfermedades infecciosas, hacen posible la prevención mediante un progresivo y espectacular perfeccionamiento de las técnicas de vacunoterapia durante los últimos años. Es de destacar, a modo de ejemplo, el descenso drástico que se observa en las tasas de morbilidad declaradas por poliomielitis, sarampión, etc., o el hecho de que la viruela haya sido completamente erradicada.
Transfusiones sanguíneas, gracias a la inmunología fue posible el descubrimiento de los grupos sanguíneos y los anticuerpos séricos frente a los mismos. Esto permitió realizar las transfusiones sanguíneas sin riesgo para las personas que las necesiten.
Trasplantes de órganos sólidos y de médula, han sido posible tras cómo evitar el rechazo inmunológico de los órganos trasplantados. Ello fue posible por el descubrimiento de los antígenos de histocompatibilidad, responsables del rechazo.
Oncología, este área de la medicina se está beneficiando de los conocimientos de la interrelación célula cancerosa-huésped y de los nuevos conocimientos de cómo el sistema inmune se encuentra en permanente vigilancia frente al desarrollo de células tumorales. Además, el descubrimiento reciente de los oncogenes responsables de la malignización celular y la posibilidad del uso de anticuerpos monoclonales en el tratamiento de muchos tumores ofrecen una amplia esperanza a la terapia.
Métodos analíticos, Una gran variedad de métodos analíticos de gran precisión y sensibilidad se han desarrollado gracias a los conocimientos inmunológicos. Entre ellos destacan la inmunoelectroforesis, inmunoenzimoensayo, etc. Por ejemplo, la endocrinología moderna se ha podido desarrollar gracias a la aparición del radioinmunoensayo el cual es un método que usando anticuerpos permite medir los niveles hormonales en sangre, a pesar de encontrarse en muy bajas cantidades.
Biotecnología, industria y farmacia, el espectacular avance en estas áreas está siendo realmente posible gracias al extraordinario grado de cooperación existente entre los inmunólogos y científicos dedicados a la bioquímica, biología molecular y genética. Muchos de los métodos tales como la tecnología del DNA recombinante, hibridaciones celulares, etc., están permitiendo la obtención de manera industrial, de sustancias de gran interés farmacológico, como los anticuerpos monoclonales (AcMo).
Inmonopatología, desde la inmunología se ha venido estudiando el funcionamiento del propio sistema inmune, lo que ha permitido descubrir sus fallos y como éstos pueden, en muchos casos, ser causa de enfermedades de muy diversa naturaleza.
Una de estas patologías, son lasenfermedades alérgicas y el asma que aparecen cuando el individuo reacciona de forma exacerbada frente a sustancias que en principio son inocuas, como es el polen de plantas, polvo de casa, etc.
Otras son las enfermedades por inmunodeficiencia (inmunodeficiencias), que aparecen cuando el sistema inmune es incapaz de actuar o lo hace de manera defectuosa. En este caso el individuo se hace muy vulnerable a infecciones de todo tipo.
Además existen otras patologías como las enfermedades por autoinmunidad, en las que por razones todavía no muy bien entendidas, el sistema inmune no reconoce como propio alguno de los componentes del cuerpo donde asienta. En este caso, la respuesta inmunológica trata de destruirlo por considerarlo extraño y ocasiona lesiones que pueden incluso llevar a la muerte del individuo. Esto es, por ejemplo, lo que ocurre en la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la diabetes tipo 1, etc., en las que el sistema inmune devasta la mielina, articulaciones o las células beta del páncreas respectivamente.
¿Cuáles son los desafíos futuros de la Inmunología?
El reto futuro de la inmunologia es la supresión de enfermedades infecciosas a escala global. Para ello, se requiere un esfuerzo importante, especialmente en la formación de nuevas vacunas que son esenciales, por ejemplo, en el caso de la gripe aviar, SIDA y malaria, para las cuales no se dispone de remedios verdaderamente preventivos.
Todas estas infecciones están causando numerosas muertes y, en consecuencia, son un problema serio y preocupante para la humanidad y la inmunología. En unos casos, la dificultad se debe a la aparición de mutantes de los microbios, ya que el sistema inmune ha aprendido a luchar contra el patógeno, éste cambia y ya no le sirve de nada el aprendizaje realizado. De esta manera, se evita una respuesta más eficaz del sistema inmune.
En otros casos, se debe a la aparición de resistencias de los patógenos a los antibióticos y antivirales que se toman normalmente para combatirlos. De este modo, el remedio deja de ejercer el efecto curativo deseado y hay que utilizar otro contra esos microbios que se han hecho resistentes, lo cual, además de caro, no siempre es posible.
Otro de los objetivos de la inmunología del siglo XXI se centra enprevenir las alergias. Los investigadores están mirando la posibilidad de desarrollar vacunas contra la mayoría de alergias. Por ejemplo, se podría inyectar a modo de vacunas (a muy bajas dosis) las proteínas del polen o los cacahuetes, que son las responsables de causar alergia. Aunque es importante señalar que, en este caso, sería una vacuna que enseñaría al sistema inmune a "no responder" en vez de a "responder" como hacen las vacunas actuales contra las enfermedades infecciosas.
Encontrar mejores remedios para las enfermedades autoinmunes, figura también entre los programas destacados de trabajo. En esta área se esperan nuevos inmunomediadores de gran capacidad de acción, por ejemplo, en la artritis reumatoide y otras enfermedades de tipo autoinmune.
También se está trabajando en mejorar los resultados en trasplantes, en donde dos de los grandes problemas son: la escasez de donantes y alcanzar mejores resultados a largo plazo. Hasta ahora, para evitar que el individuo destruya el órgano trasplantado, se le trataba con inmunosupresores que actúan disminuyendo la capacidad del sistema inmune de destruir el trasplante, pero también debilita las defensas frente a las infecciones. Por ello, uno de los objetivos futuros es ayudar al sistema inmune para que tolere el trasplante, al igual que lo hace la madre frente al feto. En definitiva, se trataría de copiar lo que la naturaleza ya realiza en la mujer gestante, quien acepta de manera selectiva a su feto (trasplante natural). Esto permite que éste sea tolerado aunque lleva el componente paterno que es extraño a la madre desde el punto de vista biológico.
Una mayor contribución a la nueva biotecnología, figura también en la agenda de trabajo del inmunólogo ya que, por ejemplo, produciendo factores bloqueadores de citocinas, interferones, etc., sería posible seguir produciendo nuevos agentes biológicos que protejan a las personas contra muchas enfermedades. También se ha comenzado a producir vacunas empleando DNA, lo cual tiene un futuro prometedor.
Como conclusión, debemos insistir en el hecho de que el sistema inmune constituye el elemento de control de todo el universo bioquímico interno, tomando en cuenta el hecho de que la piel nos sirve de primera barrera para aislar lo interior de lo exterior y las mucosas actúan como puestos fronterizos a fin de permitir la necesaria interacción entre ambos medios. No obstante, hay que considerar que a veces toleramos incluso bacterias que nos son útiles a pesar de que no son propias, lo cual se explica porque el organismo es mucho más receptivo a lo extraño cuando no hay una señal de alarma. En definitiva, parece que no estamos ante un sistema exclusivamente centrado en la autodefensa frente a la amenaza de “contrarios”, sino que más bien se trata de un sistema dedicado a la protección de la integridad biológica vital de cada individuo para que éste pueda sobrevivir de manera independiente en un universo altamente biodiversificado.
02. Organización del sistema inmune
Escrito por F. Borrego, M. Frias, R. Aguado y J. Peña | Visitas: 41386
El Sistema Inmune actúa gracias a la participación de diferentes poblaciones celulares conocidas como células inmunocompetentes. Estas células, que mayoritariamente son leucocitos, que encuentran en todo el organismo y principalmente en los órganos linfoideos.
Estos órganos linfoides, se comunican entre sí a través de la circulación sanguínea y linfática que es por donde circulan estas células de unos lugares a otros. Esto hace posible el encuentro de las células inmunocompetentes con los antígenos y además que ellas mismas interactúen, aspectos éstos que son necesarios para una respuesta inmune adecuada.
Células inmunocompetentes:
Las células con función inmune más relevante son los leucocitos o células blancas entre los cuales se encuentran diferentes subtipos dependiendo de su estructura y función. Entre ellos destacan los neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos, monocitos, macrófagos, linfocitos B, linfocitos T, células NK, células NKT y células dendríticas. De todas ellas veremos cómo se diferencian y sus principales características funcionales.
Diferenciación células inmunocompetentes.
Las células con función inmune proceden por diferenciación de las células madre CD34+ presentes en la médula ósea. Este proceso se conoce como hematopoyesis.
En concreto de las células madre pluripotentes, se diferencian, hacia dos tipos distintos de células algo más maduras. Son losprogenitores mielomonocíticos y los progenitores de leucocitos o glóbulos blancos. Estos procesos de diferenciación no ocurren al azar, sino que están estrechamente regulados por sustancias conocidas como factores estimuladores de colonias que producidos por el estroma y macrófagos de la médula ósea.
Los progenitores mielo-monocíticos, se diferencian a su vez en siete líneas celulares que, tras diferentes grados de maduración, terminan formando los eritrocitos, plaquetas, basófilos, eosinófilos, neutrófilos, monocitos y células dendríticas mielomonocíticas.
Por otra parte los progenitores linfocíticos, se diferenciaran en linfocitos T, linfocitos B, células NK y células dendríticas entre otras (Figura: Hematopoyesis). A continuación haremos referencia tanto a las células con función inmune como a la organización y funciones de los órganos linfoideos.
Tipos de células inmunocompetentes
Entre las células con función inmune mas relevante destacan los neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos, monocitos, macrófagos, linfocitos B, linfocitos T; células NK, células NKT y células dendríticas. Vemos algunos de sus aspectos diferenciales.
Neutrófilos.
Estas células, que pertenecen al grupo de leucocitos polimorfonucleares, tienen como función principal la de fagocitar y destruir patógenos. Se encuentran en continua renovación debido a que su vida media es de tan sólo varios días. Son células de gran tamaño con un núcleo segmentado en varios lóbulos y gran cantidad de gránulos en su citoplasma con enzimas líticas con capacidad de destruir microrganismos.Tienen un origen similar a los macrófagos ya que proceden de un precursor común, la unidad formadora de colonias granulocítico-macrofágicas CFU-GM, presente en la médula ósea (Figura: Leucocitos polinucleares).
Eosinófilos
Pertenecen la familia de los polimorfonucleares, están recubiertos de IgE e IgG y son muy ricos en gránulos repletos de histamina que la vierten al exterior produciendo fuertes respuestas inflamatorias. Cuando son estimulados pueden dañar la membrana de los parásitos debido a la propiedad que tienen estas células de unirse a ellos (Figura: Leucocitos polinucleares).
Basófilos y Mastocitos
Los basófilos suelen encontrarse en la circulación, mientras que los mastocitos esencialmente se ubican en los tejidos. Ambos tipos celulares poseen receptores para el extremo Fc de las Igs y participan en reacciones alérgicas, como consecuencia de la liberación de sus gránulos el mediadorhistamina Figura: Leucocitos polinucleares).
Monocitos y Macrófagos
Los monocitos normalmente se encuentran circulando en sangre, mientras que los macrófagos se encuentran en los tejidos. Los monocitos son células grandes con un solo núcleo, expresan CD14, poseen un aparato de Golgi muy desarrollado, gran cantidad de lisosomas muy ricos en enzimas, tales como proteasas, peroxidasas y lipasas.
Cuando los monocitos se encuentran en los tejidos, sufren ciertas modificaciones y se les conoce como macrófagos, aunque pueden recibir distintos nombres según el tejido donde se encuentran (Tabla: Leucocitos en sangre).
La función principal de estas células es la de fagocitar cuerpos extraños como bacterias y sustancias de desecho de los tejidos. También en ciertas circunstancias actuar como células presentadoras de antígenos y produciendo citocinas pro inflamatorias TNF-a, IL-1 e IL-6. Así mismo, estas células poseen capacidad de adherirse a los tejidos, de moverse sobre los mismos (quimiotaxis) y pueden sobrevivir al menos durante meses (Figura: Macrófago).
Tanto los monocitos como los macrófagos proceden de un precursor común, la CFU-GM y normalmente se forman primero como monocitos circulantes y después en los tejidos se diferencian a macrófagos.
Linfocitos
Estas células que poseen un núcleo muy voluminoso y sufren un proceso muy complejo de maduración desde lascélulas madre progenitoras. En humanos, maduran bien en médula ósea (los linfocitos B) o bien en el timo (los linfocitos T) (Figura: Linfocito).
Linfocitos B. estas células se caracterizan por producir inmunoglobulinas y las moléculas CD19, CD35, CD21 y MHC II. Cuando los linfocitos B se activan se transforman en células plasmáticas que son más grandes, muy ricas en retículo endoplásmico y están especializadas en la síntesis y secreción de grandes cantidades de Igs. También se , mientras que las células memoria, preparadas para actuar en caso de una nueva entrada del agente causante de la activación anterior (Figura: Célula plasmática).
Las Igs producidas por estos linfocitos B, pueden quedar unidas a la membrana donde actúan como receptores específicos de antígenos o bien ser secretadas, en cuyo caso actúan identificando y neutralizando antígenos.
Linfocitos T. Estos linfocitos poseen receptores de células T (TCR) que reconocen péptidos antigénicos unidos a moléculas de histocompatibilidad. Fenotípicamente se caracterizan por expresar la CD3, CD2 y CD7 y son los responsables más directos de la respuesta inmune celular. Estas células maduran en el timo donde van adquiriendo una serie de moléculas en su superficie que después tendrán aspectos funcionales de relevancia. Los linfocitos T en sangres representan alrededor del 40-60% del total de linfocitos periféricos y son una población celular muy heterogénea formada por varios tipos celulares con funciones diferenciadas. Entre ellas destacan:
Linfocitos T de colaboración (Th), que se caracterizan por producir citocinas participando por ello de manera importante en el desarrollo de la respuesta inmune. Estas células pueden ser de dos tipos Th1 y Th2. El tipo Th1 promueve la respuesta celular (IFN, IL-2 e IL-12), mientras que el tipo Th2 promueven la respuesta humoral, (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10). Fenotípicamente son CD3+ y CD4+ y su receptor reconocen moléculas HLA de tipo II.
Linfocitos T citotóxicas (Tc o CTL), poseen capacidad destructora de otras células (citotoxicidad). Son pues importantes en la respuesta inmune celular destruyendo células infectadas por virus, células tumorales, etc. Fenotípicamente son CD3 + y CD8+ y sus reconocen HLA de tipo I. También se les conoce como CTLs y
Linfocitos T reguladoras (Tr), Como su nombre indica, su función principal es la de regular la activación y funcionalidad de otros linfocitos regulando así la respuesta inmune. Son, por ello, de gran relevancia en los procesos de tolerancia y en el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Pueden ser de varios tipos, siendo las más comunes CD4+, CD25+ FoxP3+.
Células NK
Recientemente se observó que ciertos linfocitos obtenidos de individuos sanos eran capaces de destruir células tumorales sin que existiera sensibilización previa. A esta capacidad destructiva mediada por estas células se denominócitotoxicidad natural y a las células responsables en desarrollar esta actividad se las denominó natural killer (NK) océlulas asesinas naturales.
Morfológicamente son células grandes con abundantes gránulos contenedores de sustancia citotóxcas (Figura: Célula NK). Tiene la capacidad para actuar frente al crecimiento de células tumorales impidiendo su expansión así como destruir células infectadas por virus. Ello se debe a su alta capacidad destructora, que puede ser directa, citotoxicidad celular directa o bien mediada por anticuerpos como citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC).
Estas células representan el 10% de las células mononucleares de sangre periférica y no poseen marcadores, ni de los linfocitos T ni de los linfocitos B. Fenotípicamente las células NK se definen como linfocitos CD3-, CD56+, CD16+ y poseen receptores de varios tipos. Uno es el CD16, responsable de la citotoxicidad ADCC antes mencionada, y otros poseen capacidad reguladora de la citotoxicidad, como KIRs (Killer immunoglobulins- like receptors) y los NCRs (Natural citotoxicity receptors).
Según los niveles de expresión de CD56 se pueden diferenciar dos poblaciones NK, NKdim y NKbright. Las primeras poseen una función predominantemente citotóxica y las segundas poseen mayor capacidad secretora de citocinas. Se cree que el proceso de maduración de las células NK se efectúa en parte en el timo y en parte fuera del mismo en órganos linfoides periféricos.
Células NKT
Las células NKT (Natural Killer T cells) son un tipo especial de linfocitos que desempeñan funciones parecidas tanto a las células T colaboradoras como a las T citotóxicas y además, presentan marcadores específicos de células NK y de células T. A diferencia de los linfocitos T, las células NKT reconocen glicolípidos presentados por la molécula CD1d.
Células Dendríticas
Las células dendríticas (DC) son las células presentadoras de antígenos (APCs) por excelencia y además poseen la capacidad de trasportar estos antígenos desde los tejidos hasta los ganglios. Se encuentran distribuidos por todos los tejidos. Las células dendríticas derivan de progenitores de la medula ósea y circulan por la sangre como precursores inmaduros hasta que migran a los tejidos donde maduran y se diferencian (Figura: Célula dendrítica).
Hay dos categorías de células CD según su origen y función: DC mieloides que facilitan la respuesta T mediada por Th1 y requieren GM-CSF para sobrevivir y las DC plasmacitoides que inducen respuestas T de tipo Th2. Las CD interviene en mecanismos involucrados tanto en la respuesta innata como en la adquirida, por lo que son de interés debido a su papel clave en las respuestas anti-cáncer y anti-virus. De ahí que exista gran expectativa en su uso en vacunas así como por su participación en mecanismos de tolerancia inmunológica.
Órganos linfoideos
Las células que componen el sistema linfoide se agrupan en órganos discretamente encapsulados que reciben en su conjunto el nombre desistema linfoide. Estos órganos desde el punto de vista funcional se dividen en órganos linfoideos primarios, en los que se producen la diferenciación de linfocitos y en órganos linfoideos secundarios en los que se agrupan células de diferentes tipos para desarrollar la respuesta inmune.
Órganos linfoides primarios
Los órganos linfoides primarios son la médula ósea y el timo, donde maduran los linfocitos B y T respectivamente y aprenden a discriminar entre antígenos propios (auto antígenos), que serán tolerados y antígenos extraños en cuya destrucción colaborarán una vez maduros.
Médula ósea
La médula ósea está formada por un tejido esponjoso de color rojizo que se encuentra en el interior de los grandes huesos y albergan una gran cantidad de células madre de donde derivan las restantes células de la sangre, entre ellas los leucocitos. Aquí maduran los linfocitos B a través de n proceso conocido como linfopoyesis B que es independiente de los estímulos antigénicos. En este proceso, que se inicia a partir de las células progenitoras B (CFU-B), se van formando progresivamente células pre-pre-B, células pre-B, células B inmaduras y finalmente de linfocitos B maduros (Figura: Linfopoyesis B).
El Timo
El timo es un órgano situado en la parte superior del mediastino anterior y es donde maduran los linfocitos T. El timo presenta su máximo desarrollo en el feto a partir de los últimos meses de gestación y hasta la adolescencia. A partir de los 18-20 años comienza un proceso atrófico y degenerativo con gran invasión grasa, de tal forma que en las personas mayores de 65 años sólo quedan residuos funcionales del mismo (Figura: Evolución tímica).
El timo está constituido por una malla de células epiteliales rellena de células, timocitos, que es como se denominan a los linfocitos en fase de maduración en el timo. El timo se organiza en lobulillos tabicados por trabéculas conjuntivas y dentro de cada uno de ellos se distingue una zona externa o corteza, que contiene la gran mayoría de los timocitos, y una zona interna o medular que es pobre en timocitos. (Figura: Folículos tímicos).
En la médula existen, además, unas estructuras denominadas corpúsculos de Hassal formados por células epiteliales y macrófagos dispuestos de forma concéntrica. Las células epiteliales del timo, tanto de la corteza como de la médula, expresan altas cantidades de moléculas de histocompatibilidad, imprescindibles para el reconocimiento de antígenos propios por los linfocitos T.
La maduración de los linfocitos T en el timo o linfopoyesis T comienza con la llegada de sus precursores al timo procedentes de la médula ósea. Durante este proceso mueren la mayoría de los timocitos, aprox. el 95 % de ellos. Estos timocitos que mueren son precisamente los que reconocen a los antígenos propios del organismo, mientras que el resto, 3-4%, abandonarán el timo, vía sanguínea, como linfocitos T maduros. Todo ello se realiza mediante un doble proceso conocido como selección positiva y negativa que estudiaremos en el capítulo dedicado al receptor de los linfocitos T.
Durante el proceso de maduración intratímico, los timocitos adquieren una serie de moléculas nuevas en su superficie. Así los timocitos más inmaduros no expresan CD3, CD4 ni CD8, por lo que son conocidos como células triples negativas.
A medida que van madurando, en estas células se produce la reorganización del TCR y expresan CD3 y las moléculas CD4 y CD8 conjuntamente (células dobles positivas), para después perder una u otra quedando bien como CD4-CD8+ o como CD4+CD8- (Figura: Selección tímica).
Todavía en el timo ocurre una especialización funcional de células que expresan el receptor CD4, y serán los precursores inmediatos de los linfocitos T, y de otras que expresará el recetor CD8 y que dará origen a los linfocitos T citotóxicos circulantes.
Estos linfocitos colonizan los órganos linfoideos secundarios, situándose en la zona paracortical de los ganglios linfáticos y vainas paracorticales linfocíticas del bazo.
Por último, hemos de decir que a lo largo de la vida, en el ser humano van cambiando las proporciones de linfocitos en sangre. Así en los primeros meses hay un predominio de las células vírgenes, mientras que la proporción de linfocitos memoria aumenta en edades avanzadas (Figura: Niveles linfocitos T). También se observa un aumento progresivo en sangre de células CD8 a lo largo de la vida y un leve descenso de CD4 (Figura: Ratio)
Órganos linfoides secundarios
Entre los órganos linfoides secundarios se encuentran el bazo, los ganglios linfáticos y tejido linfoideo asociado a mucosas (MALT, que proporcionan el medio idóneo en el que las células del sistema inmune (macrófagos, células presentadoras de antígenos, linfocitos T y B) pueden interaccionar entre sí y con los antígenos.
Una vez que los linfocitos B y T abandonan los órganos primarios donde han madurado, pasan al torrente circulatorio, a través del cual se mueven por todos los tejidos del organismo, y alcanzan de nuevo los ganglios linfáticos, y así sucesivamente.
Si se analiza la cantidad de linfocitos en cada uno de los compartimentos, se observa que la mayor parte de los linfocitos se encuentran en los órganos linfoides, mientras que en la sangre y el bazo se encuentra una proporción baja de los mismos. Esto hace que, por su gran importancia en el desarrollo de la defensa del organismo, estudiemos brevemente cada uno de estos órganos.
El Bazo
Se trata de un órgano situado en el hipocondrio izquierdo, detrás del estómago y cerca del diafragma. En el bazo se distingue la pulpa roja que es un reservorio de hematíes y la pulpa blanca que contiene el tejido linfoide, el cual se dispone alrededor de una arteriola central, presentando áreas mas ricas en linfocitos T y otras en linfocitos B.
Las áreas T se disponen más próximas y alrededor de la arteriola central, mientras las áreas B se disponen exteriores a la misma. También son frecuentes las células reticulares dendríticas y macrófagos en el centro germinal, así como macrófagos especializados en la zona marginal (área que rodea a los folículos linfoides) que junto a las células foliculares dendríticas de los folículos primarios (folículos no estimulados sin centro claro germinal) se ocupan de la presentación del antígeno al linfocito B (Figura: Bazo).
Ganglios linfáticos
Los ganglios linfáticos conforman, junto a los vasos linfáticos, una compleja red corporal cuya función es filtrar los antígenos procedentes del espacio extracelular y la linfa durante su circulación desde la periferia hasta el conducto torácico. Los ganglios linfáticos, en el humano, son redondeados y presentan un hilio donde los vasos sanguíneos entran y salen. Básicamente, se distingue un área B denominada córtex, un área T denominada paracórtex y un área medular central (Figura: Ganglio).
La corteza contiene agregados de linfocitos B dispuestos formando folículos primarios y secundarios, según que posean centros geminares o no en función de que hayan recibido estímulos antigénicos.
La paracorteza, contiene linfocitos T y abundantes células presentadoras de antígeno (células dendríticas), quienes presentan abundantes antígenos MHC clase II en superficie. La zona medular presenta algunos cordones linfoides separados por espacios vasculares (senos medulares) que contienen la mayor parte de las células plasmáticas y los macrófagos sinusales de los ganglios linfáticos.
Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)
En áreas submucosas gastrointestinales, respiratorias y urogenitales se observan acúmulos dispersos de tejido linfoide no encapsulado que es el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) (Figura: Tejido MALT). En el intestino, se observan estos elementos linfoides difusos en la submucosa formando folículos linfoides con centro germinal en áreas denominadas placas de Peyer.
Los antígenos pueden atravesar los epitelios de las mucosas transportados por las células dendríticas y a través de las células M. En sentido contrario, se trasporta la IgA secretora producida por las células plasmáticas muy abundantes en los tejidos MALT (Figura: Mucosa Intestinal). En humanos, además se encuentra abundante tejido linfoide con centros germinales en las amígdalas faríngeas y también en paredes bronquiales y a lo largo del tracto urogenital.