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Síndrome de Down


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#1 Ge. Pe.

Ge. Pe.

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Publicado el 23 noviembre 2007 - 10:59

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Uno va buscando cosas y se encuentra en la Red con paginas notables por la intencion tan humana y con el objetivo de ayudar a las personas en situaciones no faciles, para las cuales fueron creadas.

Es el caso de www.down21.org.

Nuestra intencion es ayudar tambien a difundir una tarea asi, decidimos pues. pedir autorizacion para publicar el material en Ayuda Tareas. Pensamos que constituira un aporte para nuestros estudiantes el conocer este sindrome desde puntos de vistas humanos y cientificos muy serios y responsables.


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La respuesta a nuestra peticion queda aca presentada:


"Sr.
Administrador.
Ayuda Tareas.
www.vi.cl

Le agradecemos mucho su mensaje a la Fundación Iberoamericana Down21 y sus gratos comentarios sobre el trabajo de Canal Down21. Nos agrada y estimula saber que sus contenidos son útiles.

Por nuestra parte no hay inconveniente en que utilice el material allí expuesto, con la única condición de que cite su fuente incluida la dirección de la página (www.down21.org)."


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Básicamente el síndrome de Down es una situación o circunstancia que ocurre en la especie humana como consecuencia de una particular alteración genética. Esta alteración genética consiste en que las células del bebé poseen en su núcleo un cromosoma de más o cromosoma extra, es decir, 47 cromosomas en lugar de 46.

Es evidente que esta definición no da respuesta a algo que quizá es lo que más se desea saber. por qué ha ocurrido ese incremento cromosómico, y si es posible suprimirlo.

De toda la documentación que Down21 posee sobre el síndrome de Down, ninguna explica la razón última de la aprarición de esa alteración cromosómica, de cuya existencia tenemos constancia desde 1.500 años A.C. (Rogers y Coleman, 1994).

Ciertamente, no es posible suprimirla en la actualidad. Lo que sí podemos afirmar de manera taxativa es que no hay ninguna razón para culpabilizar al padre o a la madre por algo que hubieran hecho antes o durante el embarazo, como después explicaremos. El bebé con síndrome de Down es un bebé como otro cualquiera, fruto del amor de los padres, que puede mostrar ciertos problemas que somos capaces de afrontar cada vez mejor. Porque la investigación sobre el síndrome de Down en el campo de la educación y de la salud es tan intensa que vamos alcanzando mejorías sustanciales de una generación a otra.


Fig. 1.Cromosomas humanos (varón)






Fig.2 Cromosomas en el síndrome de Down. (varón)






CÓMO SE FORMA EL SÍNDROME DE DOWN


Con el fin de que empecemos a familiarizarnos con el significado del síndrome de Down, a continuación vamos a explicar de la forma más clara posible qué es exactamente el síndrome de Down, basándonos para ello en artículos de varios especialistas (Pueschel, 1997; Flórez, 1996; Rondal y col., 2000; Rogers y Coleman, 1994), cuyas descripciones están planteadas de manera sencilla y asequible a todo tipo de lectores.

Un síndrome significa la existencia de un conjunto de síntomas que definen o caracterizan a una determinada condición patológica. El síndrome de Down se llama así porque fue identificado inicialmente el siglo pasado por el médico inglés John Langdon Down. Sin embargo, no fue hasta 1957 cuando el Dr. Jerome Lejeune descubrió que la razón esencial de que apareciera este síndrome se debía a que los núcleos de las células tenían 47 cromosomas en lugar de los 46 habituales.

Y es que los seres humanos, mujeres y hombres, tenemos normalmente 46 cromosomas en el núcleo de cada célula de nuestro organismo. De esos 46 cromosomas, 23 los recibimos en el momento en que fuimos concebidos del espermatozoide (la célula germinal del padre) y 23 del óvulo (la célula germinal de la madre). De esos 46 cromosomas, 44 son denominados regulares o autosomas y forman parejas (de la 1 a la 22), y los otros dos constituyen la pareja de cromosomas sexuales, llamados XX si el bebé es niña y XY si es varón (Pueschel, 1997).

¿Cómo llegan esos 23 pares de cromosomas a nuestro organismo y cómo es posible que puedan llegar a ser 47 en el caso del síndrome de Down?

Es importante saber que el espermatozoide del hombre y el óvulo de la mujer son células embrionarias o germinales que sólo tienen la mitad de los cromosomas de las demás células, es decir, 23. Por lo tanto, cuando se produce la concepción y el óvulo y el espermatozoide se funden para originar la primera célula del nuevo organismo humano, ésta tiene los 46 cromosomas característicos de la especie humana. A partir de esa primera célula y por sucesivas divisiones celulares se irán formando los millones de células que conforman los diversos órganos de nuestro cuerpo. Eso significa que, al dividirse las células, también lo hace cada uno de los 46 cromosomas, de modo que cada célula sigue poseyendo esos 46 cromosomas.

Conviene recordar aquí que la importancia del cromosoma reside en su contenido, es decir, los genes que dentro de él residen. Porque son los genes los que van a dirigir el desarrollo y la vida entera de la célula en la que se albergan.


¿Qué ha ocurrido en el bebé que presenta síndrome de Down y que, por tanto, tiene 47 cromosomas en lugar de 46? Ha ocurrido que, por un error de la naturaleza, el óvulo femenino o el espermatozoide masculino aporta 24 cromosomas en lugar de 23 que, unidos a los 23 de la otra célula germinal, suman 47. Y ese cromosoma de más (extra) pertenece a la pareja nº 21 de los cromosomas. De esta manera, el padre o la madre aportan 2 cromosomas 21 que, sumados al cromosoma 21 del cónyuge, resultan 3 cromosomas del par 21. Por eso, esta situación anómala se denomina trisomía 21, término que se utiliza también con frecuencia para denominar al síndrome de Down.

Los últimos estudios señalan que en el 10 a 15 % de los casos el cromosoma 21 extra es aportado por el espermatozoide y en el 85-90 % de los casos por el óvulo. Por consiguiente, la alteración aparece antes de la concepción, cuando se están formando los óvulos y los espermatozoides. Piénsese, por ejemplo, que los óvulos se forman cuando la futura mujer es todavía un feto y está en el vientre de su madre. Por este motivo no debe haber ningún sentimiento de culpabilidad, ya que la alteración no guarda relación alguna con lo que los padres hicieron o dejaron de hacer durante el período del embarazo. (Pueschel, 1997).

Una vez definido lo que es en esencia el síndrome de Down, vamos a explicar cómo ocurre esa peculiar circunstancia por la que el óvulo o el espermatozoide poseen 24 cromosomas (2 de ellos del par 21), en lugar de 23. Y vamos también a explicar tres circunstancias o formas en las que ese cromosoma extra hace su presencia.

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Seguiremos en post sucesivos...
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#2 Ge. Pe.

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Publicado el 24 noviembre 2007 - 12:39

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Seguimos.... Gentileza de:





LAS DISTINTAS FORMAS DE TRISOMÍA 21



A. Trisomía libre o simple


Cuando se forman los óvulos y los espermatozoides, lo hacen a partir de células originarias en las que, al dividirse, sus 46 cromosomas se separan: 23 van a una célula y sus correspondientes parejas se van a otra; por eso cada una tiene 23 cromosomas.

Pero a veces ocurre que esta división y separación de las parejas de cromosomas no se realizan correctamente; es decir, una de las parejas de cromosomas (en nuestro caso la pareja 21) no se separa sino que los dos cromosomas 21 permanecen unidos y se quedan en una de las células (óvulo o espermatozoide) divididas. Ha ocurrido lo que los técnicos llaman "no-disyunción" o "no-separación". Con lo cual esa célula tiene ya 24 cromosomas, dos de ellos de la pareja 21; al unirse con la otra célula germinal normal que aporta sus 23 cromosomas, la nueva célula resultante de la fusión en el momento de la concepción tendrá 47 cromosomas, tres de los cuales serán 21, y a partir de ella se originarán todas las demás células del nuevo organismo que poseerán también los 47 cromosomas.

Esta circunstancia es la más frecuente en el síndrome de Down. El 95 % de las personas con síndrome de Down poseen esta trisomía simple: 47 cromosomas de los que tres completos corresponden al par 21.

B. Translocación


Alrededor de un 3,5 % de personas con síndrome de Down presentan 2 cromosomas del par 21 completos (lo normal) más un trozo más o menos grande de un tercer cromosoma 21 que generalmente se encuentra pegado o adherido a otro cromosoma de otro par (el 14, el 22 o algún otro, aunque generalmente es el 14). ¿A qué se debe?

Se debe a que el padre o la madre poseen en las células de su organismo, en lugar de dos cromosomas 21 completos que es lo normal, un cromosoma 21 completo más un trozo de otro cromosoma 21 que se desprendió y se adosó a otro cromosoma (supongamos que a uno del par 14). De esta manera, el padre o la madre tienen un cromosoma 14, un cromosoma 14 con un trozo de 21 adherido, y un cromosoma 21: por eso son normales. Cuando se forman sus óvulos o sus espermatozoides, la pareja 14 se separa: el cromosoma 14 entero irá a una célula, el cromosoma "mixto" (14 + trozo de 21) irá a otra, y el 21 que no tenía pareja irá a una de las dos.

De este modo, a algún óvulo o espermatozoide le tocará el tener un cromosoma 14 + trozo de 21, y otro 21 completo, con lo cual ya tiene dos elementos 21; al unirse con la pareja en la concepción, esa pareja aporta su cromosoma 21 normal con lo cual el resultado será 2 cromosomas 21 completos más un trozo del tercero adosado (translocado es el término correcto) al otro cromosoma (p. ej., el 14 de nuestro ejemplo).

Generalmente, las consecuencias orgánicas de la translocación suelen ser similares a las de la trisomía simple y aparece el síndrome de Down con todas sus manifestaciones (a menos que el trozo translocado sea muy pequeñín y de una zona de cromosoma poco rica en genes).

Pero lo más importante de la trisomía por translocación es que el padre o la madre se comportan como portadores: ellos no presentan la trisomía porque sólo tienen 2 unidades 21; pero dado que una se encuentra pegada a otro cromosoma, es posible que los fenómenos que hemos descrito se puedan repetir en más óvulos o espermatozoides y, por una parte, transmitir esa anomalía a otros hijos que también serían portadores, y por otra, tener más hijos con síndrome de Down. Por eso es importante que si el cariotipo del bebé con síndrome de Down demuestra tener una translocación, los papás y los hermanos se hagan también cariotipo para comprobar si alguien es portador.

Fig.3. Padre portador de una translocación




C. Mosaicismo


Aparece en el 1,5 % de los niños con síndrome de Down. Corresponde a la situación en que óvulo y espermatozoide poseen los 23 cromosomas normales, y por tanto la primera célula que se forma de la fusión de ambos es normal y posee sus 46 cromosomas. Pero a lo largo de las primeras divisiones de esa célula y de sus hijas surge en alguna de ellas el mismo fenómeno de la no-disyunción o no-separación de la pareja de cromosomas 21 que antes comentábamos, de modo que una célula tendrá 47 cromosomas, tres de los cuales serán del par 21. A partir de ahí, todos los millones de células quede deriven de esa célula anómala tendrán 47 cromosomas (serán trisómicas), mientras que los demás millones de células que se deriven de las células normales tendrán 46, serán también normales.

Dependiendo de cuándo haya aparecido la no-disyunción en el curso de divisiones sucesivas, así será el porcentaje final de células trisómicas y normales que el individuo posea. Cuanto más inicialmente aparezca la anomalía, mayor será el porcentaje de trisómicas y viceversa. Como se entiende fácilmente, si las trisómicas están en escasa proporción, la afectación patológica resultante será menos intensa.

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Más información sobre el mosaicismo la daremos cuando pasemos aca:


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CONSECUENCIAS


Como ya hemos explicado, la importancia de un cromosoma reside en los genes que contiene. Y son los genes los que dirigen y regulan la vida de la célula que los posee. Nuestra vida depende del equilibrio armonioso entre los 50.000 a 100.000 genes que poseemos. Si hay una trisomía, eso quiere decir que un cromosoma está añadiendo más copias de genes al conjunto y eso rompe el equilibrio armónico entre ellos, con consecuencias sobre el funcionamiento de las células y de los órganos. Es como si en una orquesta hubiera más violines o fueran más deprisa de lo debido: la armonía de la sinfonía sufre.

Ahora bien, nuestro bebé con síndrome de Down es una personita más, con unas potencialidades de desarrollo increíbles, tanto mayores cuanto mejor lo atendamos. Su desarrollo va a ser más lento, pero para eso aprenderemos y aplicaremos programas de intervención que iremos explicando. Los avances que hemos obtenido en los últimos 25 años son espectaculares, y ya no nos extraña que empiecen a ocupar puestos de trabajo ordinario. Pese a esa anomalía que hemos explicado, que va a imponer unas ciertas limitaciones, nuestro trabajo y nuestro apoyo han de ser capaces de desplegar toda sus posibilidades afectivas e intelectuales, de manera que su pleno desarrollo va a depender muy directamente de nuestro trabajo paciente, constante, alegre y optimista.

Antes de terminar, vale la pena hacer tres precisiones.

La primera es que no hay dos personas iguales a pesar de que todas tienen 46 cromosomas; tampoco hay dos personas con síndrome de Down iguales aunque ambas tengan 47. Su desarrollo, sus cualidades, sus problemas, su grado de discapacidad van a ser muy distintos.

La segunda es que no hay ninguna relación entre la intensidad de los rasgos físicos (por ejemplo, la cara) y el grado de desarrollo de las actividades cognitivas. Por muy acusado que sea el síndrome de Down en la cara, puede que no lo sea tanto en el desarrollo de su cerebro.

La tercera es que el progreso en la actividad cerebral no es fruto exclusivo de los genes sino también del ambiente que hace nutrir y progresar esa actividad.


Como padres, pues, nos espera una tarea apasionante. La experiencia de otros muchos que han pasado por la misma situación nos asegura la inmensa satisfacción que nuestro hijo con síndrome de Down, como cualquier otro, nos va a ir produciendo a lo largo de su vida. Vamos a conseguir que él y nosotros disfrutemos conjuntamente.

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BIBLIOGRAFÍA

Flórez J. La realidad biológica del síndrome de Down. En: Flórez J, Troncoso MV (dir), Síndrome de Down: Avances en Acción Familiar, 2ª ed, Santander: Fundación Síndrome de Down de Cantabria 1991, p 13-32.

Pueschel SM. Síndrome de Down: Hacia un futuro mejor. Guía para Padres. Barcelona, Masson 1997.

Rogers PT, Coleman M. Atención médica en el Síndrome de Down: Un planteamiento de medicina preventiva. Barcelona, Fundació Catalana Síndrome de Down 1994.

Rondal J, Perera J, Nadel L. Síndrome de Down: Revisión de los últimos conocimientos. Madrid, Espasa 2000.

Selikowitz M. Síndrome de Down. Madrid, Ministerio de Asuntos Sociales 1992.


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#3 Ge. Pe.

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Publicado el 25 noviembre 2007 - 02:47

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CONCEPTOS FUNDAMENTALES EN EL SÍNDROME DE DOWN

¿Cómo podemos definir la "vida"?...


La verdad es que no es fácil hacerlo, deberíamos más bien hablar de seres vivos, si bien éstos tienen muchas cosas en común con los seres inanimados. Un ser vivo está formado por los mismos componentes químicos (átomos y moléculas) que los seres inanimados, y está sometido a las mismas leyes físicas y químicas que la materia inanimada.

De los 92 elementos naturales de la Tierra, solamente 6 constituyen el 99 % de todos los seres vivos. Estos elementos son: carbono ©, Hidrógeno (H), oxígeno (O), nitrógeno (N), fósforo (P), y azufre (S).

Pero existen una serie de características que, tomadas en su conjunto, distinguen a los seres vivos de los que no lo son. Concretamente, su compleja y dinámica organización.

Los seres vivos son homeostáticos; es decir, se mantienen estables aunque su entorno cambie y mantenga continuos intercambios de sustancias con el mundo exterior. Asimismo, se adaptan al ambiente en el que viven, toman de él la energía que necesitan y la reutilizan de otra forma, de manera selectiva y especializada. Se reproducen, aumentan en número de generación en generación, con una perfección increíble, aunque también con una variación suficiente para seguir evolucionando y seguir manteniendo su propia existencia.

Los seres vivos, y consiguientemente nosotros los seres humanos, nos desarrollamos y crecemos. Ambos procesos se inician y derivan a partir de una única y primera célula llamada zigoto, que es el resultado de la fusión o fecundación de las células germinales femenina y masculina (en la especie humana, óvulo y espermatozoide, respectivamente). Esta primera célula, el óvulo fecundado, crece y se multiplica miles y miles de veces, originando nuevas células que, aunque son similares en lo fundamental, adquieren formas y características muy distintas y singulares hasta convertirse en un ser definitivo: un ser humano, un árbol, un elefante, una rana, etc.

La Biología es la disciplina científica que mejor puede llegar a explicarnos cómo hemos llegado hasta aquí, y hasta dónde podemos aún llegar. Su principio fundamental es que todos los seres vivos estamos formados por una o más células parecidas, sometidos a reglas y sistemas muy similares. Es decir, los seres humanos tenemos un origen común con el resto de los seres vivos.

De lo expuesto hasta aquí podemos concluir que una célula es el origen de todo aquello que respira, se alimenta, crece, se reproduce y muere. Esa célula es lo que hace 300 años un científico, Robert Hooke, llamó "celda pequeña" o "celdilla", al constatar al microscopio que los tejidos vegetales estaban formados por lo que parecían cavidades pequeñas (celdas) separadas unas de otras por paredes, formando un gran mapa de celdas; todas las que conformaban ese tejido vegetal.

¿Qué es lo que hace a la célula tan protagonista, no sólo de nuestra entidad física como seres humanos, de nuestra estructura y de nuestros movimientos, sino incluso de nuestra forma de actuar, de nuestras reacciones y de nuestra forma de pensar? La magnificencia y potencialidad de su contenido interior: los genes.

Pocos quedan hoy en día que desconozcan este término y no lo relacionen inmediatamente consigo mismos. El famoso código genético, ése que, en teoría, será capaz de decirnos lo que pasará mañana porque lo llevamos escrito desde ayer. Esta información, a veces tergiversada, que recibimos tan continuamente de los medios de comunicación, ¿hasta qué punto es cierta? ¿Qué historias son capaces de guardar nuestros genes y en qué idioma hablan o se expresan para que cueste tanto traducirlo?

La célula



Los cromosomas que se observan en el gráfico vienen a ser los "cofres" que guardan a los genes. Los genes son trozos de una sustancia llamada Ácido DesoxirriboNucleico, más conocida como ADN. Son las perlas de un increíble collar. El ADN ha sido considerado como "la molécula autorreduplicadora e informativa de la vida... La que construye seres que se reproducen y mueren y que, sin embargo, ella es inmortal".

En esos genes, en esos fragmentos de ADN, está el programa para construir el nuevo ser.

¿Cómo?


TRADUCIENDO EL MENSAJE GENÉTICO





La función selectiva del ADN es dirigir la síntesis de las moléculas básicas y fundamentales de los organismos vivos: las proteínas, que están formadas por una cadena cuyos eslabones se llaman aminoácidos. Para dirigir esta síntesis, el ADN contiene un código de expresión o lenguaje. Este código consiste en el ensamblaje secuenciado de unas sustancias químicas (llamadas bases) que están dispuestas en forma de tríos o tripletes (como si fuesen tríos de letras). Cada triplete de bases conforma un mensaje que se va a transmitir, a través de otra molécula que actúa como mensajera (formada por ARN: Ácido RiboNucleico), para incorporar un determinado eslabón o aminoácido en la cadena de proteína que se está formando. Así, pues, según sea la secuencia de los tripletes de bases del ADN (es decir, el código informativo), así será el mensaje que emite y su expresión, es decir, la formación de una concreta proteína.

FORMACIÓN DE UNA PROTEINA




Dentro de los seres vivos, cada especie tiene un número fijo y constante de cromosomas en el núcleo de sus células, y dentro de ellos un número fijo y constante de genes. Los seres humanos nos caracterizamos por tener 46 cromosomas que contienen varias decenas de miles (50.000 o más) de genes. De esos 46 cromosomas, 23 los recibimos del óvulo de la madre y los otros 23 del espermatozoide del padre. Es así como se forman 22 pares o parejas de cromosomas que se han numerado del 1 al 22, a las que hay que añadir la pareja de cromosomas XX en el caso de la mujer, o de cromosomas XY en el caso del varón.

Los dos cromosomas de cada pareja contienen genes similares y es muy frecuente que los genes actúen o se expresen de manera emparejada. Es decir, la expresión de su mensaje -la síntesis de una determinada proteína- es el resultado de su acción conjunta o concertada.

Éste es el momento de comprender lo que ocurre en el síndrome de Down. Por las razones que puedes encontrar en el documento "Qué es el síndrome de Down", las células de las personas con síndrome de Down contienen 3 cromosomas del par 21 en lugar de 2. Es decir, los genes que están en los cromosomas 21 "hablan" como trío y no como pareja. Eso significa que su información es excesiva, lo que en cierto modo podría tranquilizar una décima parte de nuestro total debacle mental en estos primeros meses.

Pero, ¿qué ocurre, en realidad, cuando hay más información de la estipulada inicialmente para cada célula, cromosoma, gen, ADN, ARN, necesarios para construir la enorme diversidad molecular de las proteínas?

Pues que si nuestras células y, por tanto, la armonía de nuestro organismo son el resultado de un particular diseño en el que los cromosomas y los genes deben operar en pareja, el hecho de que ahora actúe un equipo de tres significa "multitud": la desorganización del sistema.

Esta "multitud" viene a significar una sobre-información o sobre-expresión de información. Tres copias de cromosomas suponen, a su vez, tres copias de un gen, y tres genes sintetizarán más cantidad de proteína, más cantidad de información de la necesaria. Como el ser humano está preparado para mantener un equilibrio exacto y armónico en su propia arquitectura, la desviación de este equilibrio significa que habrá alguna alteración en el resultado final de este proyecto.

Jerôme Lejeune, el descubridor de la presencia de 3 cromosomas 21 en el síndrome de Down, explicaba esta sobre-expresión diciendo que nuestros genes vienen a ser los músicos de una orquesta. Si hay más violines o trombones de los necesarios, o si tocan más deprisa, la sinfonía resultante nacerá desequilibrada.


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#4 Ge. Pe.

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Publicado el 28 noviembre 2007 - 08:21


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En el número del 18 de mayo de 2000 de la revista Nature (405: 311-319) apareció el producto final de la secuenciación del cromosoma 21. Se trata de un trabajo realizado conjuntamente por un Consorcio internacional de 62 investigadores liderado principalmente por investigadores de Japón y Alemania, dentro del proyecto Genoma. El cromosoma 21 es el segundo cromosoma humano totalmente secuenciado (el primero fue el 22, publicado unos pocos meses), pero su repercusión es inmensa porque las alteraciones en la actividad del cromosoma 21 están asociadas, entre otras, a un cuadro de tanta repercusión social como es el síndrome de Down.

Para quienes seguimos de cerca la problemática del síndrome de Down en su más amplia perspectiva -tanto científica como humana- vemos con satisfacción la conclusión de este primer capítulo de la historia que se inició en 1959 cuando Lejeune, en París, descubrió que el síndrome de Down se debía a la existencia de tres cromosomas 21 en lugar de dos, en el núcleo de las células. Esto significa que las células poseen tres copias de los genes propios de ese cromosoma, en lugar de dos, y que por lo tanto los genes actuarán -se expresarán- con una intensidad que será mayor o, al menos, distinta de la de las células normales. Ello repercutirá en un desequilibrio por exceso o por defecto en la producción de ciertos materiales biológicos necesarios para el correcto desarrollo y función de determinados órganos y sistemas. Uno de ellos es el sistema nervioso y concretamente el cerebro, cuya alteración funcional ocasiona la deficiencia mental. De acuerdo con los datos expuestos en este trabajo, el cromosoma 21 está compuesto por 33,5 millones de pares de bases en su brazo largo y por 285 mil en su brazo corto, con una longitud ligeramente superior a la del cromosoma 22.

Uno de los hallazgos más llamativos ha sido el pequeño número de genes que parecen ubicarse en su interior cuando se compara con el de otros cromosomas. Se calculaba que en él habría entre 500 y 1000 genes, pero sólo se han encontrado 225 (127 ya conocidos y 98 previsibles), más 59 pseudogenes. Esta cifra contrasta con la del cromosoma 22 que, siendo de tamaño parecido, posee 545 genes. Hay quien ha dicho que el cromosoma 21 es una especie de "páramo" o "desierto"; de hecho hay una región de 7 megabases que sólo posee un gen. Si el número de genes existentes en los cromosomas 21 y 22 fuera un índice de los que hubiera en el resto de los cromosomas, tendríamos que recalcular a la baja el total de genes de nuestro genoma, hasta unos 40.000 en lugar de los 100.000 inicialmente previstos. Bien es verdad, sin embargo, que hay regiones en otros cromosomas que poseen una densidad mucho mayor de genes por unidad de longitud. Dentro del cromosoma 21 la ubicación de los genes es muy irregular, siendo la densidad más alta cuanto más nos alejamos al extremo del brazo largo. En el brazo corto sólo se ha aislado hasta ahora un gen.




Esta relativa escasez de genes en el cromosoma 21 puede explicar la mayor viabilidad y esperanza de vida de las personas engendradas y nacidas con trisomía del cromosoma 21, en comparación con las que son engendradas con trisomías de otros cromosomas. En efecto, cuantos más genes haya en un cromosoma, su triple presencia en caso de trisomía (tres copias por gen en lugar de dos) ocasionará muchos más problemas y errores de desarrollo que si el cromosoma tiene pocos genes. Por eso, muchos fetos con síndrome de Down son viables y, una vez que nacen, las personas alcanzan una media de vida de alrededor de 56 años; mientras que fetos con trisomías en otros cromosomas no suelen ser viables o mueren prematuramente.

Las funciones que cumplen los genes ya conocidos del cromosoma 21 son múltiples y de gran trascendencia. Existen no menos de 10 kinasas, 5 moléculas de adhesión celular, 5 implicados en vías de ubiquitinación, varios factores de transcripción, varios receptores entre los que destacan 5 de la familia del interferón, varios canales iónicos, además de proteínas estructurales relacionadas con el colágeno. Sin duda, la secuenciación recién conseguida ha de facilitar la identificación de todos los genes presentes y la dilucidación de su función. Quien desee conocer todos los genes identificados hasta ahora en el cromosoma 21, consulte Genética.

Pero nos queda todavía un largo camino por recorrer: comprender cuál es la función biológica que todos los genes desempeñan, y, sobre todo, cuál es la alteración concreta que provocan cuando el organismo dispone de tres copias en lugar de dos. Por ejemplo, desconocemos cuáles son los genes del cromosoma 21 que participan en el desarrollo del cerebro y en el despliegue de sus múltiples funciones. Y menos sabemos todavía por qué tres copias de un determinado gen provoca una determinada alteración patológica. Para responder a estas preguntas nos valemos de diversos abordajes de investigación, destacando entre ellos la utilización de ratones a los que quitamos o añadimos genes que sabemos que se encuentran también en el cromosoma 21 humano. De este modo, analizando lo que tales manipulaciones provocan en la vida y actividad del ratón podemos inferir lo que puede ocurrir en la especie humana.

La secuenciación ha confirmado la coincidencia de amplias zonas del cromosoma 21 humano con la del cromosoma 16 del ratón. Por eso está resultando tan útil el modelo de ratón con trisomía parcial del cromosoma 16 que se está analizando en varios laboratorios, entre ellos el de la Universidad de Cantabria, para comprender distintos fenómenos del síndrome de Down.

Además de la importancia del cromosoma 21 en la patogenia del síndrome de Down, se conocen mutaciones de genes en este cromosoma que contribuyen a la aparición de otras enfermedades monogénicas. Así, por ejemplo, diversas mutaciones en el gen APP producen formas familiares de enfermedad de Alzheimer; en el gen SOD1 la esclerosis lateral amiotrófica; en el gen AIRE una enfermedad poliglandular autoinmune; en el gen CBS la homocistinuria; en el CSTB la epilepsia mioclónica progresiva. Guardan relación con alteraciones de genes del 21 (aunque no han sido clonados) unos tipos de sordera recesiva (genes DFNB8 y DFNB10), el síndrome de Usher tipo I (USH1E), la predisposición a ciertas leucemias (AML1), la holoprosencefalia (HPE1). Es posible que también algún gen del 21 participe en la depresión con componente maníaco. Se sabe desde hace tiempo que ciertas leucemias infantiles son algo más frecuentes en el síndrome de Down. En cambio, es posible que en este cromosoma exista un gen supresor de tumores, y que ello explique la menor incidencia de tumores sólidos que se aprecia en el síndrome de Down.

Un último comentario. Que en el síndrome de Down existan tres copias de cromosoma 21 no significa que existan tres copias de todos sus genes en todos los individuos, ni que todos ellos se expresen de la misma manera. Eso explica la extraordinaria heterogeneidad entre las distintas personas con síndrome de Down, en sus características biológicas, en sus potencialidades y en sus logros individuales. Como personas que son, su rica biografía es el resultado de la interacción entre su dotación genética y el ambiente en el que está inmerso. Nuestro reto es dotarle de un ambiente capaz de extraer el cien por cien de su potencialidad genética.


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Publicado el 01 diciembre 2007 - 06:56

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La salud de las personas con síndrome de Down



Como consecuencia del desequilibrio cromosómico, que hemos explicado en el artículo "Qué es el síndrome de Down", pueden aparecer alteraciones en los distintos órganos y sistemas de una persona con síndrome de Down a lo largo de la vida. Esto quiere decir que esa persona puede presentar, y de hecho presenta, una serie de anomalías muchas de las cuales son previsibles y evitables, o al menos tratables.


La actitud de base


El primer principio es aceptar el derecho que la persona con síndrome de Down tiene a gozar de la mejor salud posible. Primero, porque es derecho de toda persona, ampliamente reconocido por todas las legislaciones. Segundo, porque tanto mayor será el avance en sus adquisiciones mentales y en su aprendizaje, cuanto mejores sean su salud física y su bienestar corporal. Aprenderá más cuanto menos cansado se sienta, cuanto mejor vea y oiga, cuanto mejor alimentado esté, cuanto mejor evite las infecciones a través de un programa reglado de vacunaciones. Una buena predisposición hacia el aprendizaje requiere una buena salud.

No podemos aceptar, por tanto, una actitud que algunos médicos adoptan de abstenerse a tomar decisiones que puedan mejorar la salud física de una persona con síndrome de Down, porque "Total, ¿para qué?" Tengámoslo bien claro: Nuestra actitud como padres ha de ser exactamente la contraria: "Porque este niño o niña tiene síndrome de Down, necesita con más urgencia, es más vital para su futuro, que se corrija la anomalía cardíaca, o se le controle el tiroides, o se mejore su visión y audición". En efecto, si tiene una deficiencia mental, necesita mucho más sentirse bien, ver bien, oír bien, mantener una buena función endocrina, etc.

El segundo principio es comprender que resulta más beneficioso para el individuo evitar que aparezca una alteración o una enfermedad, o aliviarla en cuanto aparece, que hacerlo cuando esté ya en fase avanzada. Éste es el motivo de que se establezca un programa de medicina preventiva, que ha de estar basado en el análisis y exploración de los cuadros patológicos que suelen ser más frecuentes según la edad; bien para impedir que aparezcan o para tratarlos cuando lo hacen. (Ver el "Programa de Salud"). Pero prevenir no significa que los padres tengamos que desarrollar ansiedad, o temores infundados; es tener una actitud racionalmente vigilante y atenta.

Frente a la incomprensión que podamos encontrar a veces en algunos profesionales sanitarios, debida fundamentalmente a su ignorancia sobre lo que es la persona con síndrome de Down, debemos reaccionar con suave firmeza, proporcionándole la documentación de que disponemos, si es necesario. Nunca se debe negar a una persona con síndrome de Down un tratamiento que sea razonablemente justificado para otra persona que no lo tiene.


El primer acto terapéutico


Sin lugar a dudas, el primer acto terapéutico debe ser la adecuada comunicación a los padres de la noticia de que el bebé que acaba de nacer tiene síndrome de Down. Con independencia de cómo nos la hayan dado a nosotros, tenemos que conseguir entre todos que los profesionales sanitarios aprendan a hacerlo bien. Quienes han analizado con detalle el ambiente en que se da la noticia y las reacciones que ocasiona, proponen una serie de recomendaciones que a continuación resumimos:

• Debe dar la noticia un pediatra con experiencia y sentido de la responsabilidad.
• Tan pronto como sea posible, salvo en casos en que la madre se encuentre enferma y sea conveniente esperar a que se reponga.
• Debe darse la noticia conjuntamente a ambos padres, en un sitio privado y sin otros testigos (enfermeras, estudiantes) que puedan perturbar o distraer.
• Es conveniente que esté presente el propio bebé, salvo que esté muy enfermo o en cuidados intensivos. De hecho, lo mejor es sea el propio pediatra el que lo tenga, lo toque y lo maneje con una mezcla de naturalidad y de afecto.
• El enfoque ha de ser directo, dando el tiempo que sea necesario. Se pondrá más énfasis en una exposición global y equilibrada del problema, en lugar de plantear un catálogo exhaustivo de posibles problemas presente o futuros.
• Debe dejar se la puerta abierta para que pueda haber más entrevistas, bien con él o con otras personas (no necesariamente médicos), más especializadas en el trato posterior de los niños con síndrome de Down quienes, por tanto, puede aconsejar de manera más práctica y concreta.
• Inmediatamente después de esta primera entrevista, los padres deben disponer de un sitio privado en donde puedan compartir sus sentimientos sin que nadie les moleste.
• El pediatra debe cuidar de que, una vez los padres estén en casa, sean atendidos psicológica y educativamente. En este sentido, el mejor servicio que les puede prestar es ponerles contacto con instituciones locales dirigidas a trabajar en el campo del síndrome de Down.
(Ver "Instituciones españolas sobre síndrome de Down").



La conservación de la salud


Al igual que con cualquier otra persona, la conservación de la salud en la persona con síndrome de Down pretende conseguir su máximo bienestar físico y mental. Con ello no se intenta alcanzar lo inalcanzable, pero sí conseguir lo conseguible, y no renunciar a lo que se puede obtener en beneficio de la persona con síndrome de Down. No más, pero tampoco menos.

La aplicación de un buen programa de salud se basa en las siguientes consideraciones:

1. Tienen importancia los servicios "rutinarios" de sanidad, como son las vacunaciones y los cuidados comunes de bienestar infantil. Aunque estos servicios son obvios y se dan por sabidos para cualquier otro niño, deben ser tenidos en cuenta y recordados en un programa integrado de conservación de la salud para los niños con síndrome de Down.

2. Ya que en las personas con síndrome de Down aparecen con mayor frecuencia las anomalías congénitas y ciertos problemas médicos, deben realizarse exámenes y exploraciones específicos para poderlos identificar y tratar adecuadamente, antes de que lleguen dañar excesivamente la salud del individuo. Para ello es preciso conocer qué enfermedades pueden aparecer a cada edad, y cuáles son las que hay que vigilar más. Pero algunas aparecen a cualquier edad.

3. La salud integral no sólo comprende el bienestar físico sino que abarca también el mental y el social. Por eso un buen programa ha de atender a la persona "en su conjunto", no en aspectos parciales.

4. Para que tenga éxito, un programa de salud ha de saber atraer la participación activa de todos los implicados: el propio interesado, sus padres, los profesionales de las ciencias sanitarias y sociales.


Para una información completa y bibliografía sobre temas de salud, ver Programa de Salud



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Publicado el 04 diciembre 2007 - 06:39

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LA EDUCACIÓN DE LAS PERSONAS CON SÍNDROME DE DOWN



Una buena educación es un bien inapreciable que produce beneficios personales durante toda la vida.

Esto no es menos cierto para las personas con síndrome de Down, si bien para ellas y para sus padres tener acceso a programas que les garanticen las oportunidades de un aprendizaje apropiado de forma continuada supone vencer una serie de retos que se van a prolongar a lo largo del período escolar.

Los datos actuales permiten afirmar que la mayoría de las personas con SD funcionan con un retraso mental de grado ligero o moderado, a diferencia de las viejas descripciones en las que afirmaba que el retraso era en grado severo. Este cambio se debe tanto a los programas específicos que actualmente se aplican, como son la estimulación y la intervención temprana, como a la apertura y enriquecimiento ambiental que, en conjunto y de manera inespecífica está actuando sobre los niños de la población general, incluido el que tiene síndrome de Down.

Lo que resulta más esperanzador es comprobar que cuando la buena acción educativa persiste, no tiene por qué producirse un deterioro o regresión al pasar de la infancia al niño mayor y al adolescente. Si se tiene en cuenta y se comprende el valor del llamado coeficiente intelectual se comprende que vaya disminuyendo conforme crecen las personas con SD, a partir de los 10 años. Pero la utilización de la edad mental ayuda a entender mejor el paulatino enriquecimiento intelectual de estos alumnos, puesto que la edad mental sigue creciendo aunque a un ritmo más lento que la edad cronológica.

Existe un conjunto de características que son comunes con otras formas de deficiencia mental:

• El aprendizaje es más lento.
• Es necesario enseñarles muchas cosas que los niños que no tienen SD aprenden por sí solos.
• Es necesario ir paso a paso en el proceso de aprendizaje teniendo en cuenta las características propias de las personas con SD (véase Troncoso y col. ,1999: El Desarrollo de las personas con síndrome de Down: un análisis longitudinal).
• No cabe adoptar una actitud pasiva, sino que el buen educador trata de compensar, estimular, activar o buscar alternativas que compensen mejoren las dificultades intrínsecas.


A modo de ejemplo y sin ánimo de agotar las posibilidades, se ofrecen a continuación unas pautas de intervención (adaptadas de Espinosa de Gutiérrez) que sirven de solución a los correspondientes problemas. Aunque se refieren a alumnos con deficiencia mental, en general, son eficaces para los alumnos con SD en particular.

Características del niño con síndrome de Down:

PROBLEMAS


1. Su aprendizaje se realiza a ritmo lento.
2. Se fatiga rápidamente, su atención no
semantiene por un tiempo prolongado.
3. Su interés por la actividad a veces estáausente o se sostiene por poco tiempo.
4. Muchas veces no puede realizar la actividadsolo.
5. La curiosidad por conocer y explorar lo que lerodea está limitada.
6. Le cuesta trabajo recordar lo que ha hecho yconocido.
7. No se organiza para aprender de losacontecimientos de la vida diaria.
8. Es lento en responder a las órdenes que ledamos.
9. No se le ocurre inventar o buscar situacionesnuevas.
10. Tiene dificultad en solucionar problemasnuevos, aunque éstos sean parecidos a otrosvividos anteriormente.
11. Puede aprender mejor cuando ha obtenidoéxito en las actividades anteriores.
12. Cuando conoce de inmediato los resultadospositivos de su actividad, se interesa más enseguir colaborando.
13. Cuando participa activamente en la tarea, laaprende mejor y la olvida menos.
14. Cuando se le pide que realice muchas tareasen corto tiempo, se confunde y rechaza la situación.

SOLUCIONES


1. Debemos brindarle mayor número de experiencias y muy variadas, para que aprenda lo que le enseñamos.
2. Inicialmente debemos trabajar con él durante periodos cortos y prolongarlos poco a poco.
3. Debemos motivarlo con alegría y con objetos llamativos y variados para que se interese en la actividad.
4. Debemos ayudarle y guiarle a realizar la actividad, hasta que la pueda hacer solo.
5. Debemos despertar en él interés por los objetos y personas que le rodean, acercándonos y mostrándole las cosas agradables y llamativas.
6. Debemos repetir muchas veces las tareas ya realizadas, para que recuerde cómo se hacen y para qué sirven.
7. Debemos ayudarle siempre a aprovechar todos los hechos que ocurren a su alrededor y su utilidad, relacionando los conceptos con lo aprendido en " clase" .
8. Debemos esperar con paciencia, ayudarle estimulándole al mismo tiempo a dar una respuesta cada vez más rápida.
9. Debemos conducirle a explorar situaciones nuevas, a tener iniciativas.
10. Debemos trabajar permanentemente dándole oportunidades de resolver situaciones de la vida diaria, no anticipándonos, ni respondiendo en su lugar.
11. Debemos conocer en qué orden se le debe enseñar, ofrecerle muchas oportunidades de éxito, secuenciar bien las dificultades.
12. Debemos decirle siempre lo mucho que se ha esforzado o que ha trabajado yanimarle por el éxito que ha logrado. Así se obtiene mayor interés y tolera más tiempo de trabajo.
13. Debemos planear actividades en las cuales él sea quien intervenga o actúe comopersona principal.
14. Debemos seleccionar las tareas y repartirlas en el tiempo, de forma tal que no leagobie ni le canse.



La evolución que tienen que seguir los programas educativos ha de ajustarse a la etapa evolutiva: desde el bebé al escolar, y desde el escolar al trabajador que, al mismo tiempo que desempeña su puesto laboral, reserva parte de su tiempo para continuar su tarea educativa. Cada etapa tiene sus propias características. Pero hay aspectos para los que se deberá prestar una particular atención, desde el mismo comienzo de la acción educativa en el programa de intervención temprana, y a todo lo largo del proceso educativo:

• La programación por objetivos
• El desarrollo de las capacidades, teniendo en cuenta que se trata de un proceso evolutivo.
• El desarrollo de la atención
• El desarrollo de la percepción y discriminación
• El desarrollo de las habilidades manuales
• La comunicación y el lenguaje
• El desarrollo de la lectura, escritura y cálculo
• La educación para la autonomía
• El desarrollo de valores



Vamos a contribuir de este modo a formar un adulto que ha de ser maduro, responsable y feliz. Es decir:

• Capaz de sentirse bien consigo mismo,
• Dispuesto a sentirse bien con los demás y a que los demás se sientan bien con él,
• Capaz de enfrentarse a sucesivos retos, y a afrontar las dificultades que sobrevengan.
• Presto a resolver y tomar decisiones por sí mismo, solo o con ayuda cuando sea necesario,
• Capaz de asumir su propia responsabilidad.


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Publicado el 06 diciembre 2007 - 07:12

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Unos principios elementales



Con toda seguridad, la razón por la que se nos estrujó el corazón cuando nos dieron la noticia de que nuestro hijo nacía con síndrome de Down fue el pensar que iba a desarrollar deficiencia mental; no pensábamos en otras alteraciones de su organismo. Y es que, en efecto, la deficiencia mental es una constante de esta condición; será de mayor o menor intensidad, pero nunca falta. ¿Por qué? La intención de este artículo es presentar los conceptos más elementales que nos sirvan para comprender por qué aparece la discapacidad intelectual, y en qué nos basamos para programas nuestra acción educativa. Al final presentamos algunos artículos de gran contenido que pueden leer quienes deseen profundizar en estos temas.

Esta discapacidad intelectual es consecuencia de la disgenesia o alteración del desarrollo, que en este caso concierne al desarrollo del cerebro. Pero el cerebro no es un órgano cualquiera que posea unas células igualitas, pegadas unas a otras. El cerebro es el órgano de estructura más compleja de todo el organismo. Posee un tipo de célula fundamental, la neurona, aparte de otras complementarias, la neuroglia.

Pero las neuronas son tan diferentes entre sí y, sobre todo, muestran tal disparidad en su ubicación, en su actividad, en sus funciones y en su capacidad de conectarse unas con otras, que solamente se entiende la formación del cerebro (su organogénesis) si aceptamos la existencia de unos mecanismos delicadísimos y armoniosos que regulen la formación de las neuronas, su capacidad de migrar, es decir, de desplazarse desde el sitio en que nacen hasta el lugar en donde han de quedar finalmente ubicadas, y su capacidad de diferenciarse, es decir, de adoptar sus características definitivas.

Es por ello imposible que exista un solo cromosoma humano cuyos genes intervengan en el mantenimiento de ese desarrollo armónico del cerebro. Por eso, la ausencia de cualquiera de ellos o la presencia de uno de más (como es el caso de la trisomía del par 21 o síndrome de Down) indefectiblemente redunda en una alteración del desarrollo del cerebro y en la consiguiente aparición de la discapacidad intelectual.


Ahora bien, conviene tener muy en cuenta varios principios.

a) La intensidad de la alteración del cerebro en una determinada persona no guarda relación con la que pueda aparecer en cualquier otro de sus órganos. Es decir, una persona puede tener unos rasgos faciales muy acusados, o una malformación congénita grave (por ejemplo, en el corazón) y sin embargo el daño cerebral ha podido ser menor.

b) En la disgenesia cerebral no sólo influye el cromosoma 21 extra sino también el juego de fuerzas y relaciones que se haya establecido entre los genes de ese cromosoma y los demás cromosomas, que dependen de la herencia de los padres.

c) Si la herencia juega un papel evidente, ninguna función del organismo se encuentra tan sometida a la influencia del ambiente, es decir, de la educación, como la función intelectual. Por tanto, una buena base genética con una escasa formación o ambiente para poco sirve; una base genética alterada con una formación enriquecedora y constante, consigue superarse.

d) Como consecuencia de lo anterior, nadie está en condiciones de poder afirmar, ni en el momento del nacimiento ni muchos meses después, hasta qué nivel cognitivo podrá avanzar y llegar un niño con síndrome de Down. El esfuerzo que la familia, bien dirigida por los profesionales, ha de poner debe ser constante y esencialmente optimista. Si de entrada aceptamos que uno de nuestros hijos no podrá llegar a hacer esto o lo otro (sin perder realismo, claro está), jamás intentaremos conseguirlo y nuestro hijo no lo conseguirá. Ha sido, precisamente, el empuje de muchos padres que no hacían caso de los malos augurios el que ha ido derribando murallas en el avance cognitivo de las personas con síndrome de Down.



La estructura cerebral y sus funciones


El sistema nervioso es el sistema por excelencia que, dentro de nuestro organismo, tiene como función esencial recibir información, procesarla y emitirla.

Gracias a él mantenemos relación con el ambiente exterior, es decir, percibimos la vida que nos circunda; gracias a él recibimos constantes señales de nuestro propio mundo interno; y gracias a él respondemos a esas señales, las externas y las internas, para entrar en contacto con nuestro ambiente. Pero además, como seres dotados de unas cualidades de las que carece cualquier otro organismo vivo, gracias a nuestro peculiar sistema nervioso somos capaces de "manipular" la información que recibimos, hacerla consciente, elaborarla y reelaborarla, codificarla, y crear pensamiento: adquirimos conciencia de nosotros mismos, dudamos o decidimos, tenemos capacidad de innovar, de seguir la corriente o de ir contra corriente, de cerrarnos en nuestra propia concha o de abrirnos a los demás... ¡Realmente, nuestro sistema nervioso sirve para algo!

Si hemos enumerado todas estas funciones tan intrínsecamente humanas es para que se comprenda hasta qué punto el sistema nervioso, y dentro de él de modo muy especial el cerebro, es el elemento esencial de nuestra naturaleza. Y cómo, cuando ese sistema resulta alterado, empiezan a deteriorarse algunas de las funciones a las que debe servir. Pues bien, la neurona es la célula clave que, gracias a su estructura y función, está especialmente capacitada para recibir simultáneamente una gran cantidad de información, codificarla, interpretarla, elaborarla y, a su vez, transmitirla en fracciones de segundo.



Figura 1. Estructura de una neurona


Tenemos que recordar que una neurona consta, esencialmente, de:

a) un cuerpo o soma, dentro del cual se encuentra el núcleo que es el elemento que guarda los cromosomas y, por tanto, los genes;

b) una arborización que se extiende y expande en abundantes ramificaciones, y se llaman dendritas, las cuales a su vez, contienen unas pequeñas expansiones denominadas espinas;

c) una prolongación, larga o corta según el tipo de neurona, que al final también se ramifica y bifurca, llamada axón o cilindroeje. El soma y las dendritas son las zonas de la neurona preparadas para recibir información proveniente de otras neuronas, mientras que el axón es el elemento encargado de transmitir la información a otras neuronas. El soma y las dendritas de una sola neurona reciben cientos o miles de terminaciones axónicas provenientes de otras neuronas (principio de convergencia); a su vez, esa neurona puede conectar con cientos o miles de otras neuronas a través de sus ramificaciones axónicas (principio de divergencia).

Una neurona no se funde con las otras cuando contacta con ellas sino que mantienen su identidad.


De la misma manera que nuestro dedo no se funde con los objetos que toca sino que uno y otros conservan su identidad. El sitio de contacto entre la terminación axónica de una neurona y el soma o dendritas de otra con la que contacta para emitir la información se llama sinapsis. La sinapsis, pues, es el órgano por excelencia de la comunicación entre las neuronas. ¿Cómo se lleva a cabo esta comunicación? Se ejecuta mediante la emisión de unas moléculas químicas por parte de la neurona emisora, que llamamos neurotransmisores, y tienen la virtud de activar otras moléculas situadas en el aparato dendrítico de la neurona receptora, por lo que se llaman moléculas receptoras. Es decir, el neurotransmisor se convierte en una especie de mensajero.

Puesto que una neurona recibe numerosos terminales axónicos que forman sinapsis, y cada uno de ellos puede actuar con un neurotransmisor distinto, eso significa que una neurona está recibiendo constantemente información de naturaleza variada, a veces de carácter excitador y oras de carácter inhibidor; una podrá servir para que origine una determinada respuesta, otra para reforzar esa respuesta, otra para influir en un sentido o en otro. De este modo, la neurona recibe la información y la integra, dando origen a una respuesta que puede ser inmediata o diferida, instantánea o repetida, etc. Y de esta manera se forman redes de neuronas, o vías, o circuitos de tamaño y de actividad variables, que constituyen la base de la actividad cerebral.




Figura 2. Una red de neuronas


Pensemos que los miles de millones de neuronas de nuestro cerebro están permanentemente intercambiándose información. Así es como elaboramos nuestros sentimientos, como prestamos atención, como elaboramos una decisión, como retenemos información en la memoria, como ejecutamos un operación matemática, como expresamos un sentimiento de amor, o de ira, o de benevolencia...

Las neuronas, sin embargo, no constituyen un elemento estático y granítico. Por el contrario, poseen lo que llamamos plasticidad, lo que significa que su estructura y su función son en parte moldeables.

En primer lugar, en el momento del nacimiento no están desarrolladas plenamente: les faltan muchas de sus arborizaciones y de los contactos sinápticos; tanto las unas como los otros se van completando a lo largo de los primeros meses de la vida, en parte de acuerdo con su propio programa genético (de nuevo nos encontramos con los genes dirigiendo una operación), y en parte de acuerdo con los estímulos que las neuronas reciben. Un animalito privado de luz desde el nacimiento sufrirá atrofia en las arborizaciones de las neuronas situadas en la corteza cerebral encargada de recibir los estímulos luminosos. En sentido contrario, un ambiente rico en estímulos facilita el pleno desarrollo neural, toda la extensión y calidad de los contactos sinápticos. Los buenos estímulos refuerzan y estabilizan la función de las sinapsis.

Hoy sabemos, además, que, a diferencia de lo que ocurre en la mayor parte del cerebro, existe una pequeña zona en el hipocampo en donde siguen naciendo neuronas a lo largo de toda la vida, y su producción aumenta cuando existen buenas condiciones de estimulación.

Pero no vayamos a creer algo que se ha venido filtrando sin querer: que el desarrollo sigue una relación lineal con el estímulo (a doble estímulo, doble desarrollo neuronal; a triple estímulo, triple desarrollo neuronal). Las cosas no son así de sencillas. La clave, además, no está tanto en la cantidad como en la calidad. Hay formas de estimulación que, incluso, pueden resultar contraproducentes para el desarrollo armónico del cerebro. Más bien hemos de pensar que es necesario un mínimo estímulo ambiental para que el programa genético se cumpla, y que este estímulo es tanto más necesario cuanto más disminuidas se encuentren las posibilidades de expresión de dicho programa, como es el caso del síndrome de Down, siempre y cuando las condiciones de desarrollo sean las mínimas necesarias.


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Publicado el 09 diciembre 2007 - 07:14

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Las alteraciones cerebrales en el síndrome de Down


En el síndrome de Down apreciamos varias alteraciones cerebrales que explican las dificultades con que determinados grupos neuronales pueden expresarse. Estas alteraciones parecen deberse tanto a problemas de desarrollo -disgenesia- como a la presencia de factores tóxicos que pueden lesionar la vida neuronal. Como consecuencia de ello observamos:

a) una disminución de determinados tipos de neuronas situadas en la corteza cerebral, quizá las neuronas que mejor sirven para asociar e integrar la información;

b) una alteración en la estructura y una disminución en el número de las espinas dendríticas que conforman parte del aparato receptor de la neurona;

c) una reducción en el tamaño de ciertos núcleos y áreas cerebrales, como es el caso del hipocampo, del cerebelo y de algunas áreas de la corteza prefrontal;

d) una menor eficacia en la organización bioquímica por la cual las señales que recibe la neurona se integran para originar una respuesta.


Parte de estas alteraciones se han podido apreciar en ciertas áreas de asociación de la corteza cerebral, hipocampo y cerebelo; es decir, zonas que tienen por función la de almacenar, recapitular, integrar, cohesionar la información para, a partir de ahí, organizar la memoria, la abstracción, la deducción, el cálculo. En consecuencia, las órdenes que recibe ese cerebro serán más lentamente captadas, lentamente procesadas, lentamente interpretadas, incompletamente elaboradas.



Figura 3. El cerebro y sus principales áreas corticales.



Así se explica la demora y la lentitud del desarrollo psicomotor del bebé y el niño, la lentitud en el desarrollo del lenguaje y la dificultad de expresión verbal, la morosidad en entender ciertas órdenes y retener las secuencias, la resistencia para cambiar de tareas o modificar una opción ya tomada, la dificultad para elaborar pensamiento abstracto y comprender el cálculo, la dificultad para el aprendizaje de tareas complejas. Que existan dificultades no significa que no se llegue a realizar muchas de estas tareas, sino que habrá de enseñarse con mayor constancia, precisión, paciencia.

Como ya hemos dicho, existe una enorme variabilidad entre las personas con síndrome de Down en cuanto al número de funciones cerebrales afectadas y en cuanto a la intensidad de esta afectación. Lógicamente, se hace preciso analizar cuáles son los puntos más débiles en una persona concreta para poder, en cambio, desarrollar otras posibilidades. La Atención temprana trata, precisamente, de compensar y superar estas limitaciones, de aprovechar a tiempo la plasticidad neuronal, de extraer al máximo lo que la realidad genética de ese individuo permita. (Ver información sobre Atención Temprana).

Y así, si la información auditiva deja menos huella o es menos eficaz que la visual, habrá que aprovechar la visual, o habrá que combinar ambas. Esa labor ha de ser constante, paciente y, sobre todo, creativa, ajustada a la auténtica realidad que tenemos en ese bebé o ese niño. La respuesta será variable en una misma persona: habrá épocas en que el avance sea rápido y tangible; otras, en cambio, mostrarán un estancamiento desesperante. Pero si se trabaja sin desánimo, siempre habrá avance. La capacidad de aprender no cesa ni a los 15, ni a los 20, ni a los 30 años. Y las oportunidades se aprovechan mejor cuando se está cerca, cuando se está conviviendo, cuando se observa con inteligencia, con picardía. Los profesionales cumplen el gran papel de saber analizar, interpretar, aconsejar. La aplicación de las recetas y hasta la posibilidad de adaptarlas recaen en los grandes protagonistas de la educación de las personas con síndrome de Down: quienes con ellas más conviven.


Para ampliar la información

Si desea ampliar el contenido de estos principios fundamentales consulte Neurobiología.
Además le recomendamos la lectura de los siguientes artículos que aparecieron en dos números monográficos sobre síndrome de Down de la revista Siglo Cero, que edita la Confederación Española de Organizaciones a favor de las Personas con Retraso Mental (FEAPS: General Perón, 32, 28020 Madrid.).


http://www.feaps.org

Flórez J. Bases neurobiológicas del aprendizaje. Siglo Cero 1999; vol 30(3). 9-27.
Flórez J. Patología cerebral y sus repercusiones cognitivas en el síndrome de Down. Siglo Cero 1999; vol 30(3). 29-45.
Troncoso MV, del Cero M, Ruiz E. El desarrollo de las personas con síndrome de Down: un análisis longitudinal. Siglo Cero 1999; vol 30(4). 7-26.

Y además:
Dierssen M. Las bases neurobiológicas de la intervención temprana.
Rev Síndrome Down 1994; 11: 3-9.


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LA PRIMERA ESTIMULACIÓN




Madrid (Down 21).- Cuando nace un bebé con alguna discapacidad es habitual, hoy en día, que los padres comiencen a escuchar términos, hasta ese momento, desconocidos: atención precoz, estimulación temprana...

En medio de toda la información que nos llueve en un primer momento es conveniente guardar un sitio para nosotros mismos como padres, madres y personas que somos. Hay que reflexionar, intentar situar la nueva vida en el lugar que le corresponde y hacer acopio para vislumbrar el hecho de que nada ha acabado para siempre; por el contrario, algo ha empezado y, como tal comienzo, se ha de procurar que empiece bien.

Cuando se nos presenta, sin más, el hecho de que nuestro hijo tiene síndrome de Down, lo primero que, inconscientemente, queremos resolver es su futuro. Incluso antes de darle su primer alimento pensamos en "el día de mañana" y esa incertidumbre llega a superar la mera preocupación, para convertirse en una inevitable obsesión.



El primer paso que solemos dar es pedir auxilio, en silencio, y escrutar libros, gente, instituciones que te informen sobre los mejores métodos de atención temprana, fisioterapias, ejercicios de estimulación y demás sistemas destinados a mejorar la situación de nuestros hijos y sobre todo, su desarrollo intelectual, porque ése es el terreno que más nos ofusca.

Y si bien es cierta la importancia que hoy en día tiene la estimulación precoz a lo "largo" y "ancho" de la vida de los niños con síndrome de Down, no podemos olvidar que existe la estimulación natural de unos padres hacia un hijo.

Esa atención temprana no está escrita en los libros, porque, simplemente, no puede leerse, no tiene índice, ni prólogo, ni epílogo.

Es la atención del sentimiento humano, el método de la intuición materna, el despertar de los sentidos que, como siempre, no atiende a reglas, ni a capítulos; no necesita saber idiomas, ni explicación práctica para demostrar su eficacia. Es el lenguaje de una madre hacia su hijo, un amor deliciosamente anárquico y embaucador que, si bien queremos contenerlo al principio, acaba saliendo porque forma parte de nosotras mismas y se adhieren a la piel, al espíritu y alma de todo aquél que sabe interpretarlos.

Esa primera estimulación es también el primer idioma que entienden los hijos, tengan o no tengan síndrome de Down. Y por qué será, que se hizo al hombre tan perfecto, que ya desde que nace traduce esa lengua de manera inequívoca y exacta hasta el punto de que, cuanto más la entiende, mejor la habla.

Quizá es difícil en un primer momento mirar a nuestro hijo a los ojos y decirle sin más: te quiero. Pero es muy probable que si le entregas un segundo de tu mirada, séa él quien te lo arranque de los labios sin que te des cuenta.

Este método de estimulación es universal. Su eficacia también es universalmente conocida y científicamente demostrada y con él podrás aplicar los otros con mayor facilidad y, te lo aseguramos, con infinitamente mejores resultados.

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Publicado el 10 diciembre 2007 - 12:54

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Para situarnos en el Tema, ya hemos algunos publicado algunos artículos en general, ahora los completaremos y seguiremos el orden dado por la Fundación.
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El síndrome de Down tiene una base claramente biológica: la presencia de tres cromosomas 21 en todas o en la mayor parte de las células del organismo humano. De esa alteración cromosómica derivan todas las demás consecuencias que se aprecian en los diversos órganos, y que son causa de las dos grandes áreas de atención en las personas con síndrome de Down:

  • Los cuidados de la salud
  • La discapacidad intelectual que requiere la correspondiente acción educativa
Mantener una salud óptima y atender a las necesidades cognitivas, conductuales y emocionales de cada persona con síndrome de Down, constituyen los pilares básicos sobre los que se fundamenta una actividad rehabilitadora que sea sensible, inteligente y eficaz.

Por este motivo, Canal Down21 dedica el máximo esfuerzo por mostrar las realidades biológicas del síndrome, y por mantener actualizada toda la ingente información que se va acumulando, agrupándolas en esta gran Área denominada: SALUD / BIOMEDICINA.


Para conseguir mejor este ambicioso objetivo y hacer la información más asequible a los usuarios, tanto los familiares con los profesionales pertenecientes a diversas disciplinas, hemos dividido el Área en las siguientes secciones:

CONCEPTOS BIOLÓGICOS: Un conjunto de los hechos mas relevantes en el síndrome de Down, que explican sus problemas asociados.

GENÉTICA: expone las realidades y descubrimientos que van teniendo lugar en relación con los genes del cromosoma 21.

DIAGNÓSTICO: presenta los métodos y circunstancias adecuados para realizar con propiedad el diagnóstico de síndrome de Down.

SALUD: expone los principales problemas de salud que surgen en las personas con síndrome de Down a lo largo de su vida, y ofrece las soluciones terapéuticas de que se dispone.

NEUROBIOLOGÍA: Dado el papel central que la discapacidad intelectual ocupa en la persona con síndrome de Down, resulta preciso profundizar en la realidad de los procesos cerebrales que rigen el aprendizaje, el conocimiento, la conducta, y cuáles son los problemas que se aprecian en el funcionamiento del cerebro cuando hay síndrome de Down.

CITAS BIBLIOGRÁFICAS: Es un servicio dirigido principalmente a los profesionales de la biomedicina. Se recogen periódicamente los títulos de los trabajos científicos que aparecen en las principales bases mundiales de datos.

RESÚMENES: Se expone periódicamente una selección de resúmenes de los trabajos biomédicos que ofrecen mayor interés.


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CONCEPTOS BIOLÓGICOS:

1.- LA VIDA HUMANA

2.- QUÉ ES EL SÍNDROME DE DOWN

3.- TRISOMÍA SIMPLE POR NO DISYUNCIÓN

4.- MOSAICISMO

5.- EL CROMOSOMA 21

6.- QUÉ PASA EN LA SALUD

7.- QUÉ PASA EN EL CEREBRO


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3.- TRISOMÍA SIMPLE POR NO DISYUNCIÓN.

LA FORMACIÓN DE LOS GAMETOS –ÓVULO U OVOCITO Y ESPERMATOZOIDE–,
EL PROCESO DE LA MEIOSIS Y LA FORMACIÓN DE TRISOMÍAS POR NO-DISYUNCIÓN



Mitosis y meiosis


El proceso de la fecundación humana se debe a la fertilización del óvulo femenino por parte del espermatozoide masculino. De ahí nace la primera célula del nuevo ser, llamada zigoto. El zigoto dará origen a todas las células del organismo por divisiones sucesivas. El zigoto recoge la herencia contenida por el óvulo y el espermatozoide en el ADN de sus cromosomas, y la transmite a lo largo de sus incontables divisiones. La herencia del ADN del organismo humano está contenida en los 46 cromosomas que se encuentran en el núcleo de cada una de las células. Para ello, los 46 cromosomas del zigoto –23 del padre y 23 de la madre– se han de dividir también en cada división celular de modo que cada célula del organismo tenga en principio igual participación de la herencia materna y paterna. Esta división de cada cromosoma en otros dos idénticos se realiza por el proceso que se llama mitosis.

Pero, a diferencia de las demás células del organismo, los óvulos u ovocitos y los espermatozoides contienen 23 cromosomas en lugar de 46, con el fin de que, en el proceso de fertilización para formar el zigoto, la suma de ellos alcance los 46. Eso significa que en el proceso de formación del óvulo y del espermatozoide a partir de las células progenitoras primarias, tiene que haber una forma de división celular en la que 23 cromosomas vayan a una de las dos células hijas y los otros 23 a la otra. Este proceso de reducción de los cromosomas a la mitad se llama meiosis.

Tanto la mitosis como la meiosis presentan aspectos comunes y otros claramente diferenciados. Para entenderlos mejor, describimos primero el fenómeno de la mitosis, muchísimo más frecuente y extendido como se puede comprender, ya que es así como se forman todas las células de nuestro organismo y como estas células se reproducen a lo largo de toda la vida. Y a continuación expondremos el fenómeno de la meiosis, que origina la peculiaridad cromosómica de los gametos. Ella nos permitirá comprender por qué se forman las trisomías, como es la trisomía 21 propia del síndrome de Down.

El proceso de la mitosis


La mitosis es el mecanismo por el que el material genético de una célula se divide en partes iguales durante el período de división celular. De esta manera, cada célula posee 2 copias de cada cromosoma, uno heredado del padre y otro de la madre. Por eso decimos que la célula somática es diploide, es decir, tiene 2n cromosomas, siendo n el número de tipos de cromosomas. En la especie humana, 2n = 46 ya que contiene 23 tipos (n) de cromosomas (numerados del 1 al 22, más el tipo gonadal X o Y). La mitosis asegura que cuando una célula somática se divide en dos células hijas, cada célula sigue siendo 2n, o sea, sigue teniendo los 46 cromosomas propios de la especie humana.

Para ello, los cromosomas han de pasar por una serie de fases que constituyen la mitosis (figura 3).



En primer lugar tiene que existir un período de síntesis o de replicación o de duplicación del material genético de ADN (fase S de la mitosis), que no se aprecia al microscopio pero que es de extraordinaria importancia porque es el único modo de duplicar el nuevo material genético, idéntico al ya existente, para repartirlo entre las células hijas. Posteriormente aparecen las fases llamadas profase y metafase: los cromosomas se hacen visibles al microscopio en el núcleo de las células como unidades independientes en forma de finos hilos duplicados. Realmente, cada cromosoma aparece como dos filamentos idénticos que se llaman cromátides, las cuales se mantienen unidas por una región estrechada que se llama centrómero. Cada cromátide contiene ya una de las dos nuevas hijas de ADN que se formaron inicialmente durante la fase S. Esto quiere decir que cuando la célula entra en mitosis, pasa de ser una célula con 2n unidades de ADN cromosómico a ser otra con 4n unidades, porque no tiene 2 sino 4 copias de cada ADN cromosómico.

Posteriormente, a partir de unos elementos nucleares llamados centriolos que son pequeños centros de tracción y de unos microtúbulos que configuran al mismo tiempo las cuerdas de tracción y los raíles por los que habrán de ser conducidas las cromátides, se forma el huso mitótico. A partir del centriolo los microtúbulos se irradian en todas las direcciones de la célula en división. Algunos de ellos forman una red que mantiene unidos a los centriolos, a pesar de que éstos se van separando más y más hacia los polos opuestos de la célula. Otros microtúbulos se enganchan a una región presente en el centrómero que se llama quinetocoro, el cual dirige el movimiento de las cromátides hacia su respectivo centriolo. Para ello, primero se colocan las 46 parejas de cromátides en el plano ecuatorial de la célula, y después las cromátides se separan una de otra en sus puntos de unión, los centrómeros, de modo que cada miembro de la pareja, elegido de forma aleatoria, emigra a lo largo de los microtúbulos hacia los polos opuestos de la célula. Simultáneamente se va dividiendo todo el resto de la célula para originar dos células, cada una de las cuales acoge a las 46 cromátides convertidas de nuevo en cromosomas: de las 4n unidades cromosómicas de ADN volvemos a tener 2n unidades.

El proceso de la meiosis


En la producción de las células reproductoras o gametos, el proceso de división celular que va a dar origen al óvulo femenino (ovogénesis) y al espermatozoide masculino (espermatogénesis) es distinto del modo habitual de división celular que acabamos de describir; se llama meiosis. En la meiosis las células originarias primarias siguen siendo diploides, es decir, contienen 2 copias de cada tipo cromosómico, uno de origen paterno y otro materno; son cromosomas homólogos.

En la meiosis, inicialmente en la fase de duplicación de ADN la célula se hace 4n o tetraploide (al igual que en el caso de la mitosis); pero después aparecen dos divisiones meióticas distintas y sucesivas llamadas meiosis I y meiosis II (figura 4), sin que entre ambas exista ningún nuevo proceso de síntesis de ADN, de modo que primero se forman dos células hijas 2n (diploides); y en la segunda división, como no hay nueva síntesis de ADN, cada célula diploide origina los gametos definitivos –óvulo o espermatozoide– que contiene un único cromosoma de cada tipo (célula 1n o haploide).





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Seguiremos con: LA FORMACIÓN DE LOS GAMETOS –ÓVULO U OVOCITO Y ESPERMATOZOIDE–, EL PROCESO DE LA MEIOSIS Y LA FORMACIÓN DE TRISOMÍAS POR NO-DISYUNCIÓN

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LA FORMACIÓN DE LOS GAMETOS –ÓVULO U OVOCITO Y ESPERMATOZOIDE–,
EL PROCESO DE LA MEIOSIS Y LA FORMACIÓN DE TRISOMÍAS POR NO-DISYUNCIÓN


En la primera división meiótica (meiosis I) cada cromosoma, que en realidad está formado por las 2 cromátides hermanas, se alinea en el ecuador de la célula y se empareja con su pareja cromosómica homóloga (23 parejas); pero no hay división del centrómero por lo que cada pareja de cromátide permanece unida. Uno de los cromosomas homólogos (una pareja de cromátides) es seleccionado al azar para desplazarse hacia una de las células hijas, mientras el homólogo de ese cromosoma va hacia la otra célula. Puesto que uno de estos cromosomas homólogos es de origen materno y el otro del paterno, las características de los padres se van a repartir al azar en cada nueva célula germinal.




En la segunda división meiótica (meiosis II) los centrómeros que unen a las cromátides ya se dividen, como en la mitosis, y una de las cromátides hermanas (que ya se comporta como cromosoma independiente) de cada tipo morfológico queda adscrito a cada una de las células hijas: ahora cada célula hija contiene un solo cromosoma de cada tipo (1n).

En la meiosis I ocurre, además, otro fenómeno importante. Cuando los cromosomas homólogos paterno y materno se emparejan en el plano ecuatorial no permanecen estables el uno junto al otro sino que se juntan formando el llamado complejo sinaptolémico o sinapsis y empiezan a intercambiar segmentos de ADN cromosómico entre sí (figura 5).

Este proceso se llama recombinación por entrecruzamiento. Eso significa que material genético que aportaba el cromosoma materno pasa a formar parte del paterno y viceversa. Para ello tiene que haber procesos de ruptura del ADN y procesos de empalme posterior, en sitios concretos que se llaman quiasmas. Existen alrededor de 50 quiasmas por cromosoma. Los quiasmas son importantes para mantener juntos a los miembros de cada pareja cromosómica dentro del huso; es decir, tienen un papel parecido al de los centrómeros en la mitosis.



Cuando no existen estos procesos de intercambio y entrecruzamiento en los quiasmas, aparecen después problemas en la separación de cada cromosoma, lo que origina que el desplazamiento posterior de los cromosomas sea anómalo con distribución irregular y un número incorrecto de cromosomas en cada célula hija (por exceso o por defecto). Por ejemplo, puede aparecer una no-disyunción de una pareja de cromosomas.

En la meiosis II las cosas ocurren ya como en la mitosis, como ya se ha explicado. La diferencia estriba en que ya no hay 46 cromosomas sino 23, cada uno formado por su pareja de cromátides unidas por el centrómero. Recuérdese que una cromátide es una unidad de ADN cromosómico completo. Al dividirse la célula, las cromátides de cada pareja se separan siguiendo el huso mitótico, dando origen al óvulo o al espermatozoide definitivos. Hay otra diferencia entre la mitosis y la meiosis II. Las cromátides hermanas de un cromosoma mitótico son idénticas porque la una es copia de la otra; pero las dos cromátides de un cromosoma en meiosis II pueden ser genéticamente diferentes como resultado de la recombinaciones realizadas durante la meiosis I.

La meiosis se desarrolla tanto en la ovogénesis como en la espermatogénesis, pero ambas presentan importantes diferencias de proceso y cronología que pueden tener consecuencias sobre la descendencia. La meiosis femenina se inicia en un momento determinado durante la vida fetal incipiente, en un número limitado de células. Pero posteriormente se van completando en el ovario fetal, en el ovocito cuando se acerca la ovulación, e incluso después de la fecundación. Por eso las modificaciones hormonales, ambientales o propias de la edad de la mujer pueden influir a lo largo de la ovogénesis antes de que se formen definitivamente los ovocitos. Por el contrario, la meiosis masculina se va iniciando de manera continuada en muchas células de una población celular durante la vida del adulto.

En el síndrome de Down existe una aneuploidía

Euploidía significa que las células poseen juegos completos de cromosomas; lo normal en la especie humana es que haya 2 juegos completos (2 x 23 = 46), pero a veces hay 3 e incluso 4 juegos (triploidía, tetraploidía) incompatibles con la vida.

Aneuploidía es lo opuesto: en el juego de cromosomas aparece uno o más cromosomas concretos como copias extra, o bien falta alguna copia. La trisomía significa que hay 3 copias de un cromosoma concreto en las células que, por lo que se refiere a los demás cromosomas, es diploide.

En el caso del síndrome de Down hay una trisomía circunscrita al cromosoma 21: 47 cromosomas. Y se especifica de la siguiente manera; para el varón: 47, XY +21 (o sea, 47 cromosomas en total, los sexuales son XY, el cromosoma extra corresponde al 21); y para la mujer: 47, XX, +21.

La no-disyunción


Es el fenómeno por el cual no se separa alguna de las parejas de cromosomas que vemos en la anafase de la meiosis I para ir cada componente de la pareja a la célula hija correspondiente (figura 6).




Otras veces se debe al fracaso de separación de las parejas de cromátides en la meiosis II para originar los gametos (óvulos y espermatozoides). Recientemente se ha propuesto un nuevo mecanismo de no-disyunción. Consiste en la separación prematura de las cromátides análogas en el curso de la primera división meiótica. Esta separación origina la presencia de cromátides libres en las metafases de la segunda división meiótica.

La no-disyunción relativa a un cromosoma en la meiosis origina un reparto anómalo de cromosomas: de los 46 originales, 24 irán a un gameto y 22 a otro (en lugar de 23 a cada uno). Tras la fertilización por un gameto normal, se formará un zigoto trisómico o monosómico.

Puesto que la no-disyunción del cromosoma 21 puede aparecer en cualquiera de los gametos, el origen del síndrome de Down puede ser tanto paterno como materno. Pero se ha comprobado que el origen de la trisomía 21 se debe mayoritariamente a que la no-disyunción tiene lugar en el óvulo (93 % de los casos).


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CONCEPTOS BIOLÓGICOS:

1.- LA VIDA HUMANA
2.- QUÉ ES EL SÍNDROME DE DOWN
3.- TRISOMÍA SIMPLE POR NO DISYUNCIÓN
4.- MOSAICISMO
5.- EL CROMOSOMA 21
6.- QUÉ PASA EN LA SALUD
7.- QUÉ PASA EN EL CEREBRO



4.- MOSAICISMO



El Síndrome de Down Mosaico


¿A qué llamamos mosaicismo?
¿A qué se debe el mosaicismo?
El diagnóstico de mosaicismo
Consecuencias del mosaicismo
Mosaicismo y desarrollo mental
Cuestiones especiales


Dentro de las formas que adopta la trisomía 21 o síndrome de Down, hay una denominada “mosaico” que afecta aproximadamente al 1-1,5 % de las personas que tiene este diagnóstico. Su presencia suele despertar una gran intranquilidad en los padres. En primer lugar porque, al presentarse con una frecuencia tan pequeña, existe un menor conocimiento de las características con que se expresa en un niño determinado; y en segundo lugar, porque existe una opinión generalizada que se transmite de unos a otros, de que en las personas con síndrome de Down mosaico el retraso mental o discapacidad intelectual será más leve.

En este artículo vamos a exponer los datos más fundamentales que conocemos sobre el síndrome de Down mosaico, y ofreceremos algunas orientaciones prácticas que sirven a los padres para afrontar con cierta seguridad la crianza y la educación de su hijo.




¿A qué llamamos mosaicismo?


El término mosaicismo no es exclusivo del síndrome de Down. Mosaicismo –palabra tomada del término mosaico en el que el conjunto artístico está formado por piezas o materiales de varios colores– indica que una persona posee una composición cromosómica en sus células que no es homogénea sino que presenta variantes. En el síndrome de Down, concretamente, algunas células del cuerpo tienen 46 cromosomas, que es el número normal, mientras que otras células tienen 47 cromosomas, y ese cromosoma extra pertenece a la pareja 21 por lo que presentan trisomía 21.
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¿A qué se debe el mosaicismo?


Recordemos que cada organismo humano proviene de una primera célula inicial, llamada zigoto, que se origina tras la fecundación del óvulo femenino por parte del espermatozoide masculino. Cada uno de ellos aporta 23 cromosomas que, al sumarse, conforman los 46 cromosomas del zigoto. A partir de esta primera célula, se sucede una serie ininterrumpida de divisiones celulares (cada célula se divide en otras dos) que incluye la división de sus cromosomas en dos mitades (en sentido longitudinal). Las células que se originan van emigrando a diversos sitios y van diferenciándose, es decir, adoptando formas y funciones distintas para originar los diversos tejidos, órganos, aparatos y sistemas. En condiciones normales, todas esas células mantienen en su núcleo 46 cromosomas.

Ahora bien, en ocasiones una de las primeras divisiones celulares puede cometer un error en la división y separación de sus cromosomas, de modo que una de las células divididas se hace con un número distinto de cromosomas (por ejemplo, 47 en lugar de 46). Todas las células que se originen a partir de esa célula (las cuales constituyen lo que se llama una “línea o linaje celular”)

Seguirán teniendo ese número irregular o anómalo de cromosomas mientras que las demás tendrán el número normal de 46. Al final el organismo ya formado tendrá células con 46 cromosomas y células con 47.

Lógicamente, cuanto más tempranamente haya aparecido esa anomalía en el curso de la división celular (es decir, en las primeras “generaciones” de células), más probable será que el número final de células que contengan anomalía sea alto. A eso llamamos porcentaje de mosaicismo: 10 % significa que sólo el 10 % de las células del organismo posee el número anómalo de cromosomas y el 90 % de las células posee el número normal.

En el caso del síndrome de Down, la anomalía de la división y separación cromosómica queda restringida a la pareja 21; de modo que, a partir de una célula de las muchas ya formadas, con sus 2 cromosomas 21, se forman se forman dos células de las que una contiene tres cromosomas 21 y la otra uno solo (esta última no suele ser viable, es decir, no se vuelve a reproducir y muere) (fig. 1).

Existe otra manera de formarse el mosaicismo 21. En ocasiones, es el zigoto el que ya tiene los tres cromosomas 21 propios del trisomía. Pero en el curso de la división celular, una o más de las líneas celulares pierden el tercer cromosoma 21, quedándose con el número normal.
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El diagnóstico de mosaicismo


El síndrome de Down o trisomía 21 se diagnostica mediante el estudio del cariotipo, es decir de los cromosomas presentes en las células. Habitualmente se realiza mediante la toma de sangre y análisis de varias células sanguíneas: 20 o 25. En el caso de que todas ellas posean 47 cromosomas 21 hacemos el diagnóstico de trisomía simple, pero si algunas tienen 47 y otras 46, hacemos el diagnóstico de síndrome de Down mosaico. El diagnóstico queda hecho, pero no olvidemos que en la sangre sólo existen células de la “línea celular sanguínea”, por lo que el análisis de sangre sólo revela el mosaicismo en esa línea celular. ¿Habrá también en otras?

Es posible que la división celular en mosaico se haya dado en otras líneas celulares presentes en otros tejidos y órganos; por ejemplo, en la piel. Por ese motivo, si hay sospecha de mosaicismo en el análisis de sangre es conveniente realizar el cariotipo también en otros tejidos, siendo los más asequibles la piel y la médula ósea. La ventaja de hacerlo en la piel estriba en el hecho biológico de que tanto la piel como el sistema nervioso (que incluye lógicamente al cerebro) provienen de unos mismos tipos de células que en el embrión conformaban el llamado ectodermo. Por ese motivo, el grado de mosaicismo en la piel nos puede orientar (sólo orientar) sobre el grado de mosaicismo en el sistema nervioso.

Se suele hablar de mosaicismo celular cuando en un mismo tejido aparecen células normales y trisómicas. El porcentaje de unas y otras puede variar algo a lo largo de la vida. Y de mosaicismo tisular cuando es un único tejido el que muestra la trisomía.
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Consecuencias del mosaicismo


A partir de estos datos nos movemos en una serie de incertidumbres que suelen causar a los padres mucha inquietud. Hecho el diagnóstico de mosaicismo, es lógico que deseen saber qué porcentaje de células normales hay; y como hemos visto, es posible llegar a una aproximación. En segundo lugar desean saber qué grado de afectación habrá de tener el niño en su desarrollo, tanto orgánico como mental. Y aquí nos movemos en un terreno resbaladizo, como vamos a explicar.

Consideremos el caso de los niños con trisomía 21 simple en la que todas las células de su cuerpo presentan 47 cromosomas. A pesar de que todos tienen 47 cromosomas, unos nacen con cardiopatía y otros sin ella, unos con cataratas y otros sin ellas, unos con gran hipotonía y otros con poca. Es decir, no basta que existan tres cromosomas 21 para que aparezca una determinada anomalía; hace falta que, además, los tres cromosomas 21 se expresen en un órgano concreto. Existe por tanto una gran variabilidad en la forma e intensidad con que el síndrome de Down se manifiesta en una persona concreta.

Pues bien, tomemos el caso del niño con mosaicismo. Esa variabilidad también existe e incluso con mayor intensidad. Con independencia del número de células trisómicas y normales que tenga, lo decisivo es a qué órgano u órganos afectan las trisómicas, y cuántas hay en ese órgano. Así, existen niños mosaico con muy pocos de los rasgos faciales propios del síndrome de Down y otros con igual porcentaje de mosaicismo y claros rasgos faciales. Unos con cardiopatía y otros sin ella. Y así sucede con los demás rasgos propios del fenotipo del síndrome de Down.

La pregunta crítica para los padres es: ¿Qué pasa o pasará con su desarrollo mental? ¿Qué grado de discapacidad intelectual tendrá?
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Mosaicismo y desarrollo mental


La discapacidad intelectual es consecuencia de las alteraciones cerebrales que se producen como consecuencia de la trisomía neuronal. Los ejemplos que hemos puesto sirven también para las células del cerebro. Con la diferencia de que el cerebro está compuesto por muchísimas más células que cualquier otro órgano y mucho más variadas. También en la trisomía 21 simple se dan casos de personas con síndrome de Down con capacidades mentales muy diferentes (al margen de la acción educativa). Lo mismo sucederá en la trisomía mosaico. Pero a ello hay que añadir la variabilidad en el porcentaje de células normales y trisómicas que pueda haber en el cerebro. Por consiguiente, todo dependerá del número de las primeras neuronas formadas durante el desarrollo embrionario y fetal que poseyeran 47 cromosomas, del número final existente, y de la función concreta que realicen. Por consiguiente, tras el diagnóstico inicial de trisomía mosaico y de haber realizado el análisis porcentual de células trisómicas, podemos hacer una presunción de que cuanto menos porcentaje haya, más probable es que el desarrollo mental sea mejor.

Son muy escasos los trabajos en que se ha evaluado y comparado de manera sistemática la calidad mental de niños con síndrome de Down mosaico frente a niños con síndrome de Down con trisomía simple. Hay uno muy citado, publicado en 1991 por K. Fishler y R. Koch (Am. J. Ment. Retard. 1991; 96: 345-351), en el que los autores compararon las adquisiciones mentales, medidas por una batería de diversos tests psicométricos, en dos grupos de tamaño y características similares, de 30 personas cada uno. En el primero todas tenían trisomía 21 simple, en el segundo tenían mosaicismo valorado por el estudio de los cromosomas en al menos 100 linfocitos. El análisis de sus resultados permite hacer las siguientes consideraciones:

a) En conjunto, el Coeficiente Intelectual (CI) en el grupo mosaico fue superior al del grupo con trisomía simple; y no sólo como media porque 11 personas en el grupo mosaico tenían un CI superior a 70, frente a sólo 5 del grupo trisómico.

b) Los casos de CI más altos estaban en el grupo mosaico. Los autores afirman, además, que la capacidad verbal del grupo mosaico era en general superior a la del grupo trisómico, así como su capacidad viso-perceptiva en tareas que requerían papel y lápiz.

c) Existen casos de relativamente escaso mosaicismo, a juzgar por el porcentaje de linfocitos normales, y sin embargo un CI muy bajo (casos 5, 11, 18, 20 y 29); casos de porcentajes de células normales bajo y CI moderado-alto (casos 23, 26 y 27).


Evidentemente, lo que ocurre en el cariotipo e los linfocitos de la sangre no refleja con exactitud lo que ocurre en el cariotipo de las neuronas y, dentro de éstas, las que están en áreas y núcleos cerebrales determinantes de su capacidad intelectual.

A la vista de todo lo expuesto, consideramos que la actitud de los padres ante un hijo diagnosticado de síndrome de Down mosaico ha de ser la de expectación activa. Sea cual sea el diagnóstico y porcentaje de células normales, todo lo que el niño consiga depende directamente del esfuerzo que los padres pongan. Es decir, pueden alimentar la esperanza de que su hijo tenga poca afectación cerebral, y eso es bueno; pero eso no les exime de trabajar intensamente. Dada la imposibilidad de analizar directamente la trisomía en las neuronas, la conjetura es que si el niño posee, en efecto, un buen desarrollo cerebral, el trabajo de los padres se notará y los avances serán evidentes y se irán aproximando a grados altos de desarrollo. Y si la afectación cerebral es más intensa, también el trabajo de los padre será fundamental como ocurre con cualquier niño con síndrome de Down.

Las actuaciones e intervenciones serán las mismas: la intervención temprana, la intervención de la comunicación y del lenguaje, la enseñanza de la lectura, el desarrollo motor grueso y motor fino, etc. Sólo los resultados a lo largo del tiempo nos irán diciendo cómo se va desarrollando el niño e irán marcando las expectativas.
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Cuestiones especiales


Hay situaciones que pueden perturbar a los padres.

¿Qué pasa cuando el cariotipo es de síndrome de Down mosaico pero los signos externos no lo muestran claramente, de modo que incluso puede parecer normal si uno no se fija de forma especial? Podría parecer una discapacidad intelectual sin que pareciera síndrome de Down. Las consecuencias prácticas no han de diferir de lo que habría de hacerse en cualquier discapacidad intelectual, que dependerá del grado de afectación intelectual que tenga el niño. Pero resulta difícil para los padres situarse.

Una madre escribía: Los meses fueron pasando y aquel pronóstico no se fue cumpliendo...la niña creció más que un niño sin trisomía, su lengua jamás estuvo fuera, nunca fue hipotónica, caminó al año y pocos meses, es sana, hace rato largo se alimenta sola, corre, sube y baja escaleras...María tiene poco de síndrome de Down... y con esta realidad, nosotros los padres, ¿dónde la ubicamos y dónde nos ubicamos nosotros?

¿Y qué pasa cuando el desarrollo intelectual es elevado, pero el niño tiene claros signos externos de síndrome de Down, como si eso le marcara para siempre? Es lógico que los padres se preocupen. El apoyo que el niño necesitará será grande, desde muchos puntos de vista. Pero el caso no difiere del que ocurre con los niños que, teniendo trisomía completa, alcanzan un grado elevado de desarrollo intelectual.

Con frecuencia, los padres desean contactar con otros en la misma situación, guiarse por su experiencia, pese a las diferencias que existen de un individuo a otro. Existe una asociación internacional en donde se puede recibir información y apoyos. Es la siguiente:

International Mosaic Down Syndrome Association (IMDSA)
P.O. Box 1052
Franklin, TX 77856
USA

C/o Dave Wilt
2976 Milky Way Road
Dover, PA 17315
USA

www.mosaicdownsyndrome.com
www.imdsa.com


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Publicado el 18 diciembre 2007 - 02:48

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CONCEPTOS BIOLÓGICOS:


1.- LA VIDA HUMANA
2.- QUÉ ES EL SÍNDROME DE DOWN
3.- TRISOMÍA SIMPLE POR NO DISYUNCIÓN
4.- MOSAICISMO
5.- EL CROMOSOMA 21
6.- QUÉ PASA EN LA SALUD
7.- QUÉ PASA EN EL CEREBRO


5.- EL CROMOSOMA 21



El cromosoma 21:
anotación funcional




El cromosoma extra en el síndrome de Down o trisomía 21


Puesto que el síndrome de Down es la consecuencia de la presencia de un tercer cromosoma 21 –el cromosoma extra–, o de parte de él, en las células del organismo humano, existe un lógico interés por conocer los genes que se encuentran en dicho cromosoma (figura 1).



Figura 1. Cariotipo de una mujer con síndrome de Down, en el que se aprecian 3 copias del cromosoma 21.



La presencia de esa tercera copia provoca una sobreexpresión de los genes que en él se encuentran, y ello crea un desequilibrio en el modo en que los genes actúan para conseguir el desarrollo y funcionamiento normal de las células y del organismo humano en su conjunto.

La actual investigación biológica sobre el síndrome de Down intenta comprender las bases moleculares por las que la sobreexpresión de los genes del cromosoma 21 provoca las alteraciones fenotípicas propias del síndrome. Y para ello se guía por los siguientes principios:

1. Los genes específicos del cromosoma 21 mostrarán efectos debidos a la dosis de gen (gene dosage effect); es decir, al haber 3 copias de un gen en lugar de 2, habrá un incremento de un 50% en los niveles de ARN y de proteína derivados de cada gen (Kahlem et al., 2004; Lyle et al., 2004).

2. Al menos algunos de estos incrementos provocarán perturbaciones en las vías y en los procesos celulares en los cuales los productos de estos genes intervengan.

3. Estas perturbaciones, que quizá se sumen unas a otras, inducirán anomalías en el desarrollo de diversos órganos, tejidos y sistemas del organismo; lógicamente, la perturbación ocasionada en el cerebro será causa de los problemas cognitivos y conductuales que caracterizan a la discapacidad intelectual del síndrome de Down.


A diferencia de lo que ocurre en otras formas de discapacidad intelectual en las que el problema queda circunscrito a un único gen (mutación, supresión, etc.), el síndrome de Down presenta algunos elementos complejos que son específicos suyos:

1. No hay, en principio, una función anómala del gen, o una falta de función; es decir, la tercera copia del cromosoma 21 no aporta genes anómalos, equivocados, afuncionales. Existe un exceso de copias de genes normales; pero, a decir verdad, el incremento de actividad de cada gen normal es más bien modesto: 1,5 veces más.

2. Sucede, sin embargo, que este incremento se extiende a un largo número de genes, por lo que aumenta la probabilidad de que queden involucradas múltiples vías y redes funcionales en las que los productos de estos genes intervienen, que contribuyen a la actividad celular.



Secuenciación del cromosoma 21


En el año 2000, y como consecuencia de la investigación promovida por el Proyecto Genoma Humano, se publicó la secuenciación prácticamente completa del cromosoma 21 humano (Hattori et al., 2000). Este cromosoma mostró una composición de 33,5 millones de pares de bases del ADN en su brazo largo y 285 mil en su brazo corto, con una longitud ligeramente mayor a la del cromosoma 22. En ese trabajo se calculó inicialmente la existencia de 225 genes (reales o previstos).

La posterior investigación sistemática, realizada con técnicas de análisis más preciso, ha incrementado el cálculo de genes en el cromosoma 21. En la actualidad se han identificado 364 genes y modelos de genes. La mayoría de los nuevos modelos de genes entran dentro de la categoría de genes de conservación mínima (en el sentido evolutivo), es decir, son más específicamente humanos (Gardiner et al., 2004).

La lista GDB incorporada en la página
http://www.down21.or.../Genes_list.htm
ofrece la descripción de 293 genes.

Anotación funcional de los genes del cromosoma 21


Se están realizando notables avances en el intento por conocer la anotación funcional de todos estos genes del cromosoma 21, y por definir tanto sus funciones moleculares como los procesos biológicos en los que intervienen. Para ello se utilizan ampliamente los conocimientos derivados del análisis de los genes en el ratón.

En la actualidad, de los 364 genes humanos se ha comprobado la presencia de 291 en las regiones ortólogas del ratón; pero estas regiones no pertenecen a un único cromosoma del ratón sino que se encuentran distribuidas en 3 regiones del genoma murino: (figura 2)



- una porción distal del cromosoma 16 que posee 23 Mb
- el centrómero del cromosoma 17 que posee 1,1 Mb
- una porción interior del cromosoma 10 que posee unas 2,3 Mb


En la porción distal del cromosoma 16 del ratón se encuentran 141 genes ortólogos del cromosoma 21 humano. La cantidad es sustancial y por ello se ha elaborado un modelo experimental de ratón que posee trisomía parcial de esta porción: el ratón Ts65Dn (ver en este Portal:

http://www.down21.or...s_animales.htm).

Existen en el cromosoma 21 humano 170 genes codificadores de proteínas que pertenecen al grupo llamado altamente conservados entre hombre y ratón, de acuerdo con el criterio de que la mayoría de los exones codificadores muestran una identidad superior al 70% y representan probables genes ortólogos. En esencia, todos los genes de este grupo están identificados mediante la predicción constante del exón codificador y EST empalmados. De estos 170, en 140 se puede describir actualmente una asociación funcional a partir de un dominio o a partir del estudio comparado de sus aminoácidos. La lista de estos 140 genes ortólogos y de su anotación funcional ha sido publicada por Gardiner et al. (2003a) y se aprecia en la tabla proporcionada por la Dra. Gardiner (tabla 1. http://www.down21.or...ort_salud.html). (No la damos por su complejidad)

Por otra parte, de los 170 genes altamente conservados, se encuentran representados 94 en el modelo Ts65Dn.

Otros 83 genes del cromosoma 21 humano son anotados como mínimamente conservados; algunos pueden codificar marcos abiertos de lectura (open reading frames: orf) cortos, o pueden ser candidatos para ARNs funcionales.

Actualmente se calcula que unos 97 genes de los 360 del cromosoma 21 son específicos de la especie humana, aunque quizá algunos de ellos sean específicos de primates.

El análisis de los aproximadamente 140 genes ortólogos para hombre/ratón, antes mencionados, en los que se ha comprobado la existencia de alguna asociación funcional, demuestra que existen varios grupos o juegos de genes que participan en vías o procesos celulares comunes. Por consiguiente, aun cuando la contribución de las 3 copias de un gen sea modesta (1,5 veces más que en el normal), al haber varios genes que participan en un mismo proceso puede haber un efecto acumulado por la suma de lo que aporta cada uno de ellos, con consecuencias finales significativas.


Genes ortólogos del cromosoma 21 y del ratón: categorías funcionales


A continuación se exponen los 140 genes ortólogos del cromosoma 21 y del ratón estudiados hasta ahora, por categorías funcionales: (Gardiner et al., 2003b) (un anális detallado mas allá de la Ed. Media)

1. Factores de transcripción, reguladores, moduladores (17).
GABPA, BACH1, OLIG1, RUNX1, SIM2, ERG, ETS2 (transcription factors).
ZNF294, ZNF295, ZNF298, APECED (zinc fingers)
KIAA0136 (leucine zipper)
SON (DNA binding domain)
PKNOX1 (homeobox)
HSF2BP (heat shock transcription factor binding protein)
RIP140 (modulator of transcriptional activation by hormonal receptors

2. Estructura de la cromatina (4).
HMG14 (high mobility group), CHAF1B (chromatin assembly factor, PCNT (pericentrin, an integral component of the pericentriolar matrix of the centrosome)
MCM3AP (DNA replication-associated factor)

3. Proteasas/inhibidores (6).
BACE (beta-site APP cleaving enzyme)
TMPRSS2, TMPRSS3 (transmembrane serine proteases)
ADAMTS1, ADAMTS5 (metalloproteinases)
CSTB (protease inhibitor)

4. Vía de la ubiquitina (4).
USP25, USPq6 (ubiquitin proteases)
UBE2G2 (ubiquitin conjugating enzyme)
SMT3A (ubiquitin-like)

5. Interferon/Respuesta inmune (8.).
IFNAR1, IFNAR2, IL10RG, IFNGR2 (receptors, auxilliary factor)
MX1, MX2 (interferon induced)
CCT8 (T-complex subunit)
C21Orf7 (TAB2 binding domain of Tak1, interleukin signaling?)

6. Quinasas (7).
PRSS7 (enterokinase)
HUNK, DYRK1A, SNF1LK (serine/threonine kinases)
PDXK (piridoxal kinase)
PFLK (phosphofructokinase)
ANKRD3 (ankirin-like with kinase domains)

7. Fosfatasas (2)
SYNJ1 (polyphosphoinositide phosphatase)
PDE9A (cyclic phosphodiesterase)

8. Spliceosomas (7).
SFRS15 (SR protein), U2AF35 (splicing factor), ADAR2 (pre-mRNA adenosine deaminase), PCPB3 (poly C binding protein)
RBM11 (RNA binding motif)
C21orf70, C21orf66 (spliceosome associated)

9. Moléculas de adhesión (9).
NCAM2 (neural cell), DSCAM
ITGB2 (lymphocyte)
JAM2 (similar to endotelial tight junction molecule)
CXADR (Coxackie/adenovirus receptor; tight junction)
Claudin 8, 14, 17 (tight kunction, pore complex)
TSPEAR (thrombospondin and epilepsy repeats)

10. Canales (7).
GRIK1 (glutamate receptor, calcium channel)
KCNE1, KCNE2, KCNJ16, KCNJ15 (potassium)
CHCL4 (cloro)
TRPCt (calcium)

11. Receptores (1).
CHODL (chondrolectin; manose receptor)

12. Transportadores (2).
SLC5A3 (Na-myoinositol)
ABCG1 (ATP-binding casette)

13. Mitocondriales (6).
ATP5O (Atp synthase oligomycin sensitivity conferral protein)
ATP5J (ATPase coupling factor 6)
NDUFV3 (NADH-ubiquinone oxoreductase subunit precursor)
CRYZL1 (quinone oxidoreductase)
MRPL39, MRPS6 (mitochondrial ribosomal proteins)

14. Estructurales (4).
CRYA (lens protein)
COL18, COL6A1, COL6A2 (collagens)

15. Metil transferasas (3).
DNMT3L (cytosine methyl transferase)
HRMT111 (protein arginine methyl transferase)
N6AMT (N6-DNA methyl transferase)

16. Dominio SH3 (3).
SAMSN1, SH3BGR, UBASH3A

17. Metabolismo de 1 Carbono (4).
GART (purine biosynthesis), CBS (cystathionine-beta-synthetase), FTCD (formiminotransferase cyclodeaminase), SLC19A1 (reduced folate carrier)

18. Composición de aminoácidos (9).
CYRR1 (cys-tyr rich)
C21orf2, C21orf102, DSCR2 (Leu rich)
PWP2 (periodic tryptophan protein)
WRB (tryptphan rich)
WDR4, WDR9, C21orf6 (WD repeats)

19. Dominios transmembrana (6).
C21orf61 (1)
C21orf108 (6)
C21orf4 (4)
DSCR5 (2)
C21orf1 (1)
TMEM1 (4)

20. Secuencia de señal (2).
C21orf62
KIAA0958

21. Metabolismo del oxígeno (3).
SOD1 (superoxide dismutase)
CBR1, CBR3 (carbonyl reductasas)

22. Dominios diversos (9).
KIAA0653, IGSF5 (dominios Ig)
C21orf63 (galactose binding lectin)
C21org55 (DnaJ)
S100ß, C21orf25 (calcium binding)
KIAA0184 (AMP binding)
C21orf33 (ThiJ)
TTC3 (tetratricopeptide repeat containing)

23. Funciones diversas (17).
HLCS (holocarboxyl synthase)
LSS (lanosterol synthease)
B3GALT5 (galactosyl transferase)
STCH (microsomas stress protein)
BTG3 (cell cycle control)
APP (Alzheimer amyloid precursor)
TFF1, 2, 3 (Trefoil proteins)
Ped5 (lipase)
SCL37A1 (glycerol phosphate permease)
AGPAT3 (lysophosphatidic acid acyl transferase)
DSCR1 (calcineurin inhibitor)
PCP4 (camstatin; inhibitor of calmodulin)
ITSN (Rho-GEF)
TIAM1 (RAC GTPase)
DSCR3 (vacuolar protein-sorting)



Nuevos abordajes en el estudio de la relación genotipo-fenotipo en el síndrome de Down


Uno de los métodos clásicos para desentrañar la correlación entre el genotipo y el fenotipo del síndrome de Down es la utilización del animal transgénico, especialmente el ratón. Esta técnica consigue incrementar la dosis de un gen determinado en el animal, y se analizan las consecuencias de su sobreexpresión (efecto dosis-gen) en cuanto al sitio de expresión, momento en que se expresa y consecuencias sobre el desarrollo del animal y de su funcionamiento
(ver: http://www.down21.or...s_animales.htm).

Éste es un método ampliamente empleado y que, sin duda, permite avanzar en el conocimiento de las causas que originan especiales rasgos fenotípicos del síndrome de Down. Constantemente se publican estudios sobre transgénicos con genes del cromosoma 21, por lo que referimos al lector a los listados bibliográficos obtenidos de la literatura mundial que se recogen bimensualmente en este Portal:

(ver:http://www.down21.org/salud/citas_bibiograficas/nuevo/listar_citas.asp)

Pero el mayor inconveniente que presenta la técnica del transgénico es que sólo se utilizan 1 ó 2 genes para la sobreexpresión, mientras que en el síndrome de Down la sobreexpresión es de múltiples genes. No es comparable por tanto lo que ocurre cuando sólo 1 ó 2 genes actúan sobreexpresados en un ambiente en que todos los demás se expresan de modo normal, que cuando actúan en un ambiente en que todos los demás o una gran parte de ellos también lo están.

Este inconveniente es parcialmente superado por el uso de los ratones trisómicos, en los que se consigue mantener una tercera copia de la región del cromosoma 16 que es ortóloga con el cromosoma 21 humano (figura 3).




El modelo es imperfecto por cuanto carece de otros genes del 21 que no están en el 16 del ratón sino en los cromosomas 10 y 17, como se aprecia en la figura 2.





Se pretende dar un nuevo enfoque mediante el análisis de situación de una vía o red en la que intervienen varios productos de genes del cromosoma 21. De este modo, en lugar de analizar el comportamiento de un único producto se analiza cómo se comportan los productos finales de esa vía, porque ello nos dará las claves de cómo se comportan integradamente cada uno de los elementos que en ella intervienen.

He aquí algunas de las vías funcionales en las que intervienen varios productos de genes del cromosoma 21 (Gardiner et al., 2004; Roizen y Patterson, 2003).

- Procesamiento de ARN: 7 genes
- Vía del proteasoma: 4 genes
- Metabolismo monocarbonado y metilación: 7 genes
- MAP-quinasa y vía del calcio / calcineurina: 14 genes
- Factores de transcripción: 14 genes
- Adhesión celular y unión intercelular: 8 genes
- Generación de energía en mitocondrias y metabolismo de las especies de oxígeno reactivo: 14 genes



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Bibliografía

Galdzicki Z, Siarey RJ. Understanding mental retardation in Down’s syndrome using trisomy 16 mouse models. Genes, Brain and Behavior 2003; 2: 167-178.
Gardiner K, Fortna A, Bethel L et al. Mouse models of Down syndrome: how useful can they be? Comparison of the gene content of human chromosome 21 with orthologous mouse genomic region. Gene 2003a; 318: 137-147.
Gardiner K. Predicting pathway perturbations in Down syndrome. J Neural Transm 2003b; (Suppl 67). 21-37.
Gardiner K, Davisson, MT, Crnic LS. Building protein interactions maps for Down’s syndrome. Briefings in Funct Genomics and Proteomics 2004; 3: 1-15.
Hattori M, Fujiyama A, Taylor AD et al. The DNA sequence of human chromosome 21. Nature 2000; 405: 311-319.
Kahlem P, Sultan M, Herwig R et al. Transcript level alterations reflect gene dosage effect across multiple tissues in a mouse model of Down syndrome. Genome Res 2004; 14: 1258-1267.
Lyle R, Gehrig C, Neergard-Henrichsen C, Deutsch S, Antonarakis SE. Gene expression from the aneuploid chromosome in a trisomy mouse model of Down syndrome. Genome Res 2004; 14: 1268-1274.
Reeves RH, Baxter LL, Richtsmeier JT. Too much of a good thing: mechanisms of gene action in Down syndrome. Trends Genet 2001; 17: 83-88.
Roizen NJ, Patterson D. Down’s syndrome. Lancet 2003; 361: 1281-1289.


Para mantener la actualización bibliográfica

Constantemente están apareciendo nuevas aportaciones sobre la anotación de los genes del cromosoma 21. Para seguir la bibliografía mundial, puede consultar la actualización de las citas bibliográficas en:
http://www.down21.or...istar_citas.asp




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#13 Ge. Pe.

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Publicado el 21 diciembre 2007 - 12:49

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CONCEPTOS BIOLÓGICOS:

1.- LA VIDA HUMANA
2.- QUÉ ES EL SÍNDROME DE DOWN
3.- TRISOMÍA SIMPLE POR NO DISYUNCIÓN
4.- MOSAICISMO
5.- EL CROMOSOMA 21
6.- QUÉ PASA EN LA SALUD
7.- QUÉ PASA EN EL CEREBRO



6.- QUÉ PASA EN LA SALUD



La salud de las personas con síndrome de Down


Como consecuencia del desequilibrio cromosómico, que hemos explicado en el artículo "Qué es el síndrome de Down", pueden aparecer alteraciones en los distintos órganos y sistemas de una persona con síndrome de Down a lo largo de la vida. Esto quiere decir que esa persona puede presentar, y de hecho presenta, una serie de anomalías muchas de las cuales son previsibles y evitables, o al menos tratables.


La actitud de base



El primer principio es aceptar el derecho que la persona con síndrome de Down tiene a gozar de la mejor salud posible. Primero, porque es derecho de toda persona, ampliamente reconocido por todas las legislaciones. Segundo, porque tanto mayor será el avance en sus adquisiciones mentales y en su aprendizaje, cuanto mejores sean su salud física y su bienestar corporal. Aprenderá más cuanto menos cansado se sienta, cuanto mejor vea y oiga, cuanto mejor alimentado esté, cuanto mejor evite las infecciones a través de un programa reglado de vacunaciones. Una buena predisposición hacia el aprendizaje requiere una buena salud.

No podemos aceptar, por tanto, una actitud que algunos médicos adoptan de abstenerse a tomar decisiones que puedan mejorar la salud física de una persona con síndrome de Down, porque "Total, ¿para qué?" Tengámoslo bien claro: Nuestra actitud como padres ha de ser exactamente la contraria: "Porque este niño o niña tiene síndrome de Down, necesita con más urgencia, es más vital para su futuro, que se corrija la anomalía cardíaca, o se le controle el tiroides, o se mejore su visión y audición". En efecto, si tiene una deficiencia mental, necesita mucho más sentirse bien, ver bien, oír bien, mantener una buena función endocrina, etc.

El segundo principio es comprender que resulta más beneficioso para el individuo evitar que aparezca una alteración o una enfermedad, o aliviarla en cuanto aparece, que hacerlo cuando esté ya en fase avanzada. Éste es el motivo de que se establezca un programa de medicina preventiva, que ha de estar basado en el análisis y exploración de los cuadros patológicos que suelen ser más frecuentes según la edad; bien para impedir que aparezcan o para tratarlos cuando lo hacen. (Ver el "Programa de Salud"). Pero prevenir no significa que los padres tengamos que desarrollar ansiedad, o temores infundados; es tener una actitud racionalmente vigilante y atenta.

Frente a la incomprensión que podamos encontrar a veces en algunos profesionales sanitarios, debida fundamentalmente a su ignorancia sobre lo que es la persona con síndrome de Down, debemos reaccionar con suave firmeza, proporcionándole la documentación de que disponemos, si es necesario. Nunca se debe negar a una persona con síndrome de Down un tratamiento que sea razonablemente justificado para otra persona que no lo tiene.


El primer acto terapéutico



Sin lugar a dudas, el primer acto terapéutico debe ser la adecuada comunicación a los padres de la noticia de que el bebé que acaba de nacer tiene síndrome de Down. Con independencia de cómo nos la hayan dado a nosotros, tenemos que conseguir entre todos que los profesionales sanitarios aprendan a hacerlo bien. Quienes han analizado con detalle el ambiente en que se da la noticia y las reacciones que ocasiona, proponen una serie de recomendaciones que a continuación resumimos:
• Debe dar la noticia un pediatra con experiencia y sentido de la responsabilidad.
• Tan pronto como sea posible, salvo en casos en que la madre se encuentre enferma y sea conveniente esperar a que se reponga.
• Debe darse la noticia conjuntamente a ambos padres, en un sitio privado y sin otros testigos (enfermeras, estudiantes) que puedan perturbar o distraer.
• Es conveniente que esté presente el propio bebé, salvo que esté muy enfermo o en cuidados intensivos. De hecho, lo mejor es sea el propio pediatra el que lo tenga, lo toque y lo maneje con una mezcla de naturalidad y de afecto.
• El enfoque ha de ser directo, dando el tiempo que sea necesario. Se pondrá más énfasis en una exposición global y equilibrada del problema, en lugar de plantear un catálogo exhaustivo de posibles problemas presente o futuros.
• Debe dejar se la puerta abierta para que pueda haber más entrevistas, bien con él o con otras personas (no necesariamente médicos), más especializadas en el trato posterior de los niños con síndrome de Down quienes, por tanto, puede aconsejar de manera más práctica y concreta.
• Inmediatamente después de esta primera entrevista, los padres deben disponer de un sitio privado en donde puedan compartir sus sentimientos sin que nadie les moleste.
• El pediatra debe cuidar de que, una vez los padres estén en casa, sean atendidos psicológica y educativamente. En este sentido, el mejor servicio que les puede prestar es ponerles contacto con instituciones locales dirigidas a trabajar en el campo del síndrome de Down. (Ver "Instituciones españolas sobre síndrome de Down").



La conservación de la salud



Al igual que con cualquier otra persona, la conservación de la salud en la persona con síndrome de Down pretende conseguir su máximo bienestar físico y mental. Con ello no se intenta alcanzar lo inalcanzable, pero sí conseguir lo conseguible, y no renunciar a lo que se puede obtener en beneficio de la persona con síndrome de Down. No más, pero tampoco menos.

La aplicación de un buen programa de salud se basa en las siguientes consideraciones:

1. Tienen importancia los servicios "rutinarios" de sanidad, como son las vacunaciones y los cuidados comunes de bienestar infantil. Aunque estos servicios son obvios y se dan por sabidos para cualquier otro niño, deben ser tenidos en cuenta y recordados en un programa integrado de conservación de la salud para los niños con síndrome de Down.

2. Ya que en las personas con síndrome de Down aparecen con mayor frecuencia las anomalías congénitas y ciertos problemas médicos, deben realizarse exámenes y exploraciones específicos para poderlos identificar y tratar adecuadamente, antes de que lleguen dañar excesivamente la salud del individuo. Para ello es preciso conocer qué enfermedades pueden aparecer a cada edad, y cuáles son las que hay que vigilar más. Pero algunas aparecen a cualquier edad.

3. La salud integral no sólo comprende el bienestar físico sino que abarca también el mental y el social. Por eso un buen programa ha de atender a la persona "en su conjunto", no en aspectos parciales.

4. Para que tenga éxito, un programa de salud ha de saber atraer la participación activa de todos los implicados: el propio interesado, sus padres, los profesionales de las ciencias sanitarias y sociales.
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7.- QUÉ PASA EN EL CEREBRO






Este artículo fue dado más arriba, no lo repetiremos acá.

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#14 Ge. Pe.

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Publicado el 07 enero 2008 - 07:25

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Un material de inestimable calidad científica.
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Con el apoyo de:







1.- GENÉTICA Y SÍNDROME DE DOWN

2.- EL GENOMA HUMANO

3.- LISTADO DE GENES EN EL CROMOSOMA 21

4.- ANOTACIÓN DE GENES EN EL CROMOSOMA 21

5.- EXPRESIÓN DE GENES EN EL CROMOSOMA 21

6.- FENOTIPO CONDUCTUAL EN EL SÍNDROME DE DOWN

7.- GENÉTICA Y FENOTIPOS CONDUCTUALES

8.- MODELOS ANIMALES DEL SÍNDROME DE DOWN

9.- ENFERMEDADES MONOGÉNICAS DEL CROMOSOMA 21

10.- EL GEN DYRK1A

11.- CÉLULAS MADRE EN EL SÍNDROME DE DOWN

12.- LEUCEMIA MEGACARIOCÍTICA

13.- NOVEDADES EN GENÉTICA DEL CROMOSOMA 21


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1.- GENÉTICA Y SÍNDROME DE DOWN


Genética y Síndrome de Down: dos líneas de investigación estrechamente vinculadas


- Momentos estelares de la secuencia cronológica

- ¿Cómo surgen los rasgos fenotípicos a partir de la trisomía del cromosoma 21?

- El mapeo y la secuenciación del cromosoma 21

- Los modelos animales

- Conclusión





Momentos estelares de la secuencia cronológica

La investigación sobre el síndrome de Down se encuentra estrechamente entrelazada con la historia de la genética. He aquí algunos de los momentos más estelares.

1859: Darwin publica su obra “El origen de las especies”

1865: George Mendel publica sus leyes de la genética

1866: John Langdon Down describe el síndrome de Down

1876: Se describe la asociación entre síndrome de Down y senilidad prematura

1882: Walter Flemming identifica los cromosomas humanos

1900: Son redescubiertas las leyes mendelianas de la herencia

1903: Walter Sutton describe que los cromosomas siguen las leyes de Mendel, y avanza la hipótesis de que los genes puedan estar contenidos dentro de los cromosomas

1906: Alois Alzheimer describe la enfermedad que lleva su nombre

1915: Se demuestra que los cromosomas proporcionan la base física de las leyes de Mendel (Morgan)

1923: Se determina (erróneamente) que el número de cromosomas humanos es 48 (Painter)

1932: Waardenburg sugiere por primera vez que el síndrome de Down pueda deberse a una trisomía por no-disyunción

1932: Davenport sugiere que las irregularidades de los cromosomas puedan provocar discapacidad intelectual, incluida la del síndrome de Down

1956: Se publica la primera prueba incontrovertible de que las células de la especie humana poseen 46 cromosomas (Tjio y Levan)

1959: Jérôme Lejeune descubre que las personas con síndrome de Down poseen 3 cromosomas 21 (HSA21)

1960: Se describe la presencia de translocaciones en el síndrome de Down (Polani)

1961: Se describe la presencia de mosaicismo en el síndrome de Down (Clarke)

1969: Se describe la presencia de un chimpancé con rasgos de síndrome de Down; posee trisomía de su cromosoma 22 (McClure), el cual contiene regiones conservadas de genes idénticos a los del HSA21

1970: Se desarrolla la técnica de “bandas” para la identificación de las diversas partes de un cromosoma (Caspersson)

1970: Caspersson postula que el material genético triplicado en el HSA21, responsable del síndrome de Down, se encuentra en la porción distal del brazo largo del cromosoma

1973: Son identificados los 2 primeros genes del HSA21: el SOD1 (superóxido dismutasa) y el IFNAR1 (un receptor de interferón)

1974: Se producen ratones con trisomía de su cromosoma 16 (MMU16)

1979: Por primera vez se localiza un gen del HSA21 en el cromosoma 16 de ratón: se trata del gen SOD1 (Francke y Taggart)

1980: El ratón con trisomía 16 (Ts16) es propuesto como modelo animal de síndrome de Down
1985: Se aísla el primer gen del HSA21: el SOD1

1987: Se consigue el primer ratón transgénico con un gen del HSA21: el SOD1(Epstein)

1987: Se encuentra en el HSA21 un gen que puede originar la enfermedad de Alzheimer: el APP

1990: Se produce el primer ratón con trisomía 16 segmentaria que resulta viable, y se convierte en modelo de síndrome de Down: Ts65Dn

2000: Se publica la secuenciación del HSA21 y se completa su primera annotación

2001: Se describen bloques de haplotipos en el HSA21

2001: Se descubre un transcriptoma expandido en los cromosomas HSA21 y HSA22 (Kampa)

2002: Se consigue toda la secuencia genómica del ratón



La historia de la investigación sobre el síndrome de Down se encuentra íntimamente entrelazada con la historia de la genética.

Era imposible elaborar una hipótesis productiva y racional del síndrome de Down sin disponer de los datos biológicos.

Desde que John Langdon Down identificó y describió por primera vez en 1866 el síndrome que ahora lleva su nombre, no fue hasta 1932 cuando Davenport sugirió que las irregularidades cromosómicas podrían originar ciertas formas de discapacidad intelectual, entre ellas el síndrome de Down. Sólo en 1956, las técnicas disponibles permitieron establecer con carácter definitivo que el número normal de cromosomas humanos es 46, y un año más tarde Jérôme Lejeune descubrió que en el síndrome de Down existía un cromosoma extra perteneciente a la pareja de cromosomas 21 (HSA21). Su hallazgo fue confirmado ese mismo año por Jacobs. Poco después se describieron los primeros casos de translocación y de mosaicismo.


En 1970 Caspersson postuló que el material genético que, cuando está triplicado, provoca la aparición fenotípica propia del síndrome de Down se encuentra concentrado en la porción distal del brazo largo del cromosoma 21. A partir del análisis de varios casos de trisomía 21 con translocación se fue definiendo lo que se ha dado en llamar “región crítica” del síndrome de Down. Esta noción, mantenida durante varios años, está siendo criticada por cuanto rasgos fenotípicos característicos del síndrome de Down parecen no corresponder a esa región y estar relacionados con otros segmentos más proximales del cromosoma 21.


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#15 Ge. Pe.

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Publicado el 11 enero 2008 - 05:15

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¿Cómo surgen los rasgos fenotípicos a partir de la trisomía del cromosoma 21?


Existen dos hipótesis para explicar cómo la trisomía 21 provoca el síndrome de Down. Ambas se basan en la aceptación de que si un gen está presente en tres copias en lugar de dos, habrá un incremento de la expresión de ese gen de alrededor del 50%.

La hipótesis “dosis génica - efecto” postula que el aumento de expresión de genes trisómicos específicos es lo que origina de forma directa los rasgos específicos del síndrome de Down.

La hipótesis “amplificación de la inestabilidad del desarrollo” dice que, en general, la causa más importante del conjunto de rasgos fenotípicos no está en las contribuciones directas de genes específicos del HSA21, sino más bien que el aumento de actividad de grupos de genes, independientemente de su identidad, es lo que hace que exista una disminución de la estabilidad u homeostasis genética. Por eso, cuantos más genes estén en trisomía, mayor susceptibilidad tendrá el feto para que surjan anomalías en su desarrollo.


Ambas hipótesis no se excluyen mutuamente. Los defensores de la segunda hipótesis admiten que algunos de los fenotipos del síndrome de Down pueden deberse a genes trisómicos específicos del cromosoma 21. Hay que reconocer que determinados fenotipos son específicos del síndrome de Down y no de cualquier otra aneuploidía. Por ejemplo, la tendencia a evolucionar hacia la enfermedad de Alzheimer

(ver Canal Down21: http://www.down21.or...zheimer_sd.htm).

O la frecuencia con que aparece el síndrome mielodisplástico y la leucemia mieloide aguda

(ver Canal Down21: http://www.down21.or...ia_megacar.htm),

o ciertas formas concretas de malformaciones digestivas y cardíacas.

El mapeo y la secuenciación del cromosoma 21

Desde 1973 se suceden diversos métodos que tratan de construir mapas de los cromosomas que vayan mostrando secuencias de genes, incluido el HSA21: los mapas de hibridación de células somáticas de ratón y de especie humana; los mapas de hibridación tras irradiación; los mapas de alineamiento; los mapas físicos; el clonaje de fragmentos largos de ADN (YAC). En 1996 se estableció un consorcio internacional, en el marco del proyecto Genoma, para secuenciar el HSA21 y su secuencia completa fue publicada en el año 2000, aunque posteriormente sigue siendo completada.

El análisis de esta secuencia confirmó varias especulaciones sobre el HSA21. Por ejemplo, la relativamente escasa densidad de genes en ese cromosoma, comparada con la de otros, lo que puede explicar por qué esta trisomía es tan compatible con la vida. Al publicarse también el genoma de ratón, se comprobó la presencia abundante de regiones sinténicas entre ambos mamíferos. El mayor grado de sintenía del HSA21 se alcanza con el cromosoma 16 del ratón (MMU16), y ello ha servido para avanzar en la anotación de genes

(ver Canal Down21: http://www.down21.or...romosoma21.htm)

y en el desarrollo de modelos murinos de síndrome de Down

(ver Canal Down21: http://www.down21.or...s_animales.htm).


En la actualidad se dedica enorme esfuerzo para evaluar cómo es el transcriptoma y el proteoma derivados de esa mayor dosis génica característica de la trisomía 21. Algunos conceptos que se van derivando son de gran interés. Aunque el exceso de dosis génica origina un exceso generalizado de expresión de los genes en sus correspondiente ARN y proteínas, el análisis individualizado en cada caso demuestra que el exceso de dosis génica puede ir seguido de cambio cero o incluso de disminución en algunas proteínas.

En segundo lugar, cada vez se concreta mejor la interdependencia entre los efectos de los genes: es decir, el aumento de dosis génica y su consiguiente incremento de proteína puede influir sobre la expresión y función de otras proteínas cuya expresión no depende directamente de genes del cromosoma 21 sino de otros cromosomas; hay una confluencia e interdependencia en las funciones y acciones de los genes.


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#16 Ge. Pe.

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Publicado el 13 enero 2008 - 05:52

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El mapeo y la secuenciación del cromosoma 21


Desde 1973 se suceden diversos métodos que tratan de construir mapas de los cromosomas que vayan mostrando secuencias de genes, incluido el HSA21: los mapas de hibridación de células somáticas de ratón y de especie humana; los mapas de hibridación tras irradiación; los mapas de alineamiento; los mapas físicos; el clonaje de fragmentos largos de ADN (YAC). En 1996 se estableció un consorcio internacional, en el marco del proyecto Genoma, para secuenciar el HSA21 y su secuencia completa fue publicada en el año 2000, aunque posteriormente sigue siendo completada.

El análisis de esta secuencia confirmó varias especulaciones sobre el HSA21. Por ejemplo, la relativamente escasa densidad de genes en ese cromosoma, comparada con la de otros, lo que puede explicar por qué esta trisomía es tan compatible con la vida. Al publicarse también el genoma de ratón, se comprobó la presencia abundante de regiones sinténicas entre ambos mamíferos. El mayor grado de sintenía del HSA21 se alcanza con el cromosoma 16 del ratón (MMU16), y ello ha servido para avanzar en la anotación de genes

(ver Canal Down21: http://www.down21.or...romosoma21.htm)

y en el desarrollo de modelos murinos de síndrome de Down

(ver Canal Down21: http://www.down21.or...s_animales.htm).


En la actualidad se dedica enorme esfuerzo para evaluar cómo es el transcriptoma y el proteoma derivados de esa mayor dosis génica característica de la trisomía 21. Algunos conceptos que se van derivando son de gran interés. Aunque el exceso de dosis génica origina un exceso generalizado de expresión de los genes en sus correspondiente ARN y proteínas, el análisis individualizado en cada caso demuestra que el exceso de dosis génica puede ir seguido de cambio cero o incluso de disminución en algunas proteínas. En segundo lugar, cada vez se concreta mejor la interdependencia entre los efectos de los genes: es decir, el aumento de dosis génica y su consiguiente incremento de proteína puede influir sobre la expresión y función de otras proteínas cuya expresión no depende directamente de genes del cromosoma 21 sino de otros cromosomas; hay una confluencia e interdependencia en las funciones y acciones de los genes.



Los modelos animales


Para que un modelo animal sea útil con vistas al estudio del síndrome de Down, son necesarias dos condiciones. La primera es que el fenotipo del modelo animal posea rasgos importantes dentro del síndrome de Down. Y la segunda, que el modelo animal sea trisómico para uno o más genes de los contenidos en el HSA21. En 1969 se aprecia el primer modelo animal surgido de forma espontánea: un chimpancé con rasgos propios del síndrome de Down. Se demostró que tenía trisomía de su cromosoma 22, el cual contiene regiones conservadas de genes propios del HSA21.

En 1978, Charles Epstein escribió.. “Para estudiar la trisomía 21 humana sería muy útil disponer de un modelo murino de aneuploidía para un cromosoma o segmento de cromosoma que fueran homólogos a la parte del HSA21 que origina el síndrome de Down. Una vez que se localicen en el genoma del ratón los sitios génicos de la superóxido dismutasa-1, los genes antivíricos, y la glicinamida ribonucleótido sintasa [algunos de los pocos genes que entonces se conocían específicos del HSA21], será posible estudiar sistemáticamente las consecuencias de la aneuploidía sobre las funciones de estos loci”. El primer gen del HSA21 identificado en el ratón fue el Sod1 y se localizó en el cromosoma 16. Inmediatamente se fueron apreciando crecientes similitudes entre el cromosoma 16 de ratón y el 21 humano, por lo que conseguir una trisomía 16 del ratón se convirtió en objetivo preferente, pronto logrado en 1980. El ratón T16 no resulta viable por las profundas alteraciones que contiene, por lo que no sirve como modelo

(Ver las razones en Canal Down21: http://www.down21.or...s_animales.htm).

En 1990 se consigue el ratón Ts65Dn que muestra una trisomía parcial del cromosoma 16 translocada al centrómero del 17. La región trisómica del MMU16 se extiende desde el gen Mrp139 al Znf295 y contiene unos 136 genes que son ortólogos con los genes humanos del HSA21. Este ratón se ha convertido en el modelo de síndrome de Down más universalmente utilizado: posee numerosos rasgos físicos, bioquímicos, neurológicos y conductuales que recuerdan al síndrome de Down, incluida la dismorfogénesis craneofacial, la pérdida de neuronas colinérgicas cerebrales conforme avanza su edad, y problemas de memoria y aprendizaje. En la tabla 1 se exponen algunos de los rasgos tal como se aprecian en el síndrome de Down y en el ratón Ts65Dn.

TABLA 1.
http://www.down21.or...port_salud.html


Existen algunos otros modelos de ratón con trisomía segmentaria del MMU16 que todavía no están suficientemente caracterizados. El más reciente, elaborado en el laboratorio de Epstein en 2005, es el Ts[Rb(12.1716)]2Cje. Posee la misma alteración 1716 del Ts65Dn, pero forma translocación Robertsoniana con el cromosoma 12. Su ventaja parece estribar en que el índice de fertilidad y reproducción es mayor. Los primeros datos señalan la presencia de alteraciones de las espinas dendríticas similares a las del Ts65Dn. (Ver Canal Down21:http://www.down21.org/salud/genetica/ratontrisomico.htm )

Ahora bien, no todos los genes del HSA21 se encuentran en el MMU16 sino también en MMU10 (unos 22) y MMU17 (unos 53). Será preciso, por tanto, obtener ratones con trisomías parciales de los segmentos que contengan esos genes.

Se han producido también ratones transgénicos que expresan desde uno a varios genes del HSA21. Con ellos no se pretende reproducir todo el fenotipo del síndrome de Down sino encontrar la relación de un gen con alguno o algunos de los rasgos propios del síndrome. Hay ratones transgénicos para el gen SOD1, APP, PFKL, DYRK1A, SIM2, S100ß, ETS2; y doble transgénico para APP y SOD1.


Conclusión


La investigación sobre el síndrome de Down se ha beneficiado extraordinariamente de los avances realizados en el campo de la genética. Pero, a su vez, muchas técnicas genéticas fueron inicialmente probadas y diseñadas en el HSA21, y el motivo del interés por este cromosoma deriva fundamentalmente de su relación con el síndrome de Down. Pero no debemos olvidar que los productos génicos derivados del HSA21 participan en sistemas biológicos en integración con proteínas derivadas de otros cromosomas. De ahí que la alteración de un sistema biológico relacionada con el síndrome de Down puede ser consecuencia indirecta de la trisomía. Por eso, la dilucidación de la alteración de un sistema biológico global, específico para el síndrome de Down, nos ayudará a conocer mejor la interacción entre los productos de distintos genes situados en distintos cromosomas. Ese será otro servicio que la investigación sobre el síndrome de Down puede ofrecer en el avance del conocimiento de la genética.

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Información resumida para Canal Down21 del artículo:
Down syndrome and genetics - a case of linked histories.
David Patterson, Alberto C.S. Costa. Nature Reviews / Genetics 6: 137-147, 2005.

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Publicado el 17 enero 2008 - 02:04

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2.- EL GENOMA HUMANO



El genoma humano
Identificación de los genes y sus producto



Identificación de los genes
Anotación funcional del gen. Transcriptoma y proteoma.
Genoma del ratón



Identificación de los genes


El Proyecto Genoma Humano es una iniciativa internacional que se inició en 1990, para dar a conocer las instrucciones precisas de carácter químico que van a definir a los organismos vivos: el genoma completo. El término Genoma es el nombre colectivo que se emplea para agrupar las diferentes moléculas de ADN que se encuentran en una célula.

En el organismo humano existen 25 moléculas diferentes de ADN:

- 24 de ellas constituyen el ADN presente en los núcleos de la células, y están contenidas en las 22 unidades de cada pareja de cromosomas, más el cromosoma X y el cromosoma Y; su conjunto se denomina genoma nuclear;

- la molécula de ADN especial que se encuentra en las mitocondrias.

El ADN presente en cada cromosoma contiene los genes de cada cromosoma. Secuenciar un cromosoma significa identificar toda la secuencia de las bases químicas de los nucleótidos que componen el ADN de ese cromosoma



y, a partir de ahí, determinar qué piezas o trozos de esa molécula de ADN constituyen los genes propios de ese cromosoma. Porque debe tenerse en cuenta que no toda la larga cadena de ADN presente en un cromosoma tiene capacidad para codificar, es decir, para originar los productos funcionales que de él se derivan, que son:

- las moléculas o tránscritos de ARN que darán origen a
- las proteínas.

Por eso es preciso identificar qué trozos o segmentos de la larga cadena de ADN presente en el cromosoma poseen realmente la actividad propia de un gen.

La identificación de un gen supone un largo proceso mediante el cual se ha de conocer:

a) su longitud y estructura, que vendrá identificada por la secuencia de bases y el número de bases presentes en los nucleótidos del ADN

b) su organización: mediante la cual sus componentes van a codificar los productos propios y característicos de se gen (tránscritos de ARN)

c) el producto(s) o molécula(s) originado(s) a partir del gen; es decir, el polipéptido o proteína resultante de la acción de ese gen. Con frecuencia, un mismo gen origina diversas proteínas que varían según sea el mecanismo que el gen ponga en marcha para producir una u otra molécula

d) la función que desempeña el producto resultante. Esta función ha de ser identificada a diversos niveles:

- el bioquímico: qué función cumple como molécula química (p. ej. enzima, receptor, transportador, etc.)
- el celular: dónde se localiza dentro de la célula y qué función cumple en ese sitio (p. ej., si es transportador, qué transporte ejecuta, dónde, cómo)
- el organismo completo: en qué órgano o tejido se expresa el gen, en qué momento de la vida, etc.

e) Las consecuencias que se derivan de la modificación estructural de ese gen por cambios en su contenido: mutaciones (supresión o cambio en algún aminoácido, duplicación de una secuencia), anulación del gen, duplicación o triplicación del gen completo, etc.


El número total de genes en el genoma humano, según los más recientes cálculos y previsiones, está entre 30.000 y 50.000. De ellos 37 son mitocondriales y todo el resto son nucleares. Estas estimaciones están muy por debajo de los 50.000 a 100.000 genes que se previeron hace unos años; sin embargo, no hay todavía certeza sobre el número exacto de genes.

El tamaño total del genoma humano es de una 3.200 Mb de ADN que se distribuyen entre los cromosomas de manera irregular, desde las 270 Mb que contiene el cromosoma 1 hasta las 45 Mb del cromosoma más pequeño, el 21.

Los genes humanos no se distribuyen de modo igual por los cromosomas, lo que hace que su densidad (número de genes por unidad de ADN) varíe sustancialmente de un cromosoma a otro y, dentro de un cromosoma, de una porción a otra.

Los genes de los organismos sencillos (p. ej., bacterias) tienen un tamaño parecido, en general corto. Pero en los organismos complejos como es el humano, el tamaño de los genes es enormemente variable; y puede variar desde menos de 1 kb (el gen del interferón a hasta el gen de la distrofina que tiene cerca de 2.500 kb. La mayoría del ADN con capacidad codificadora se utiliza para fabricar ARN mensajero (mARN) y, a partir de él, para elaborar los polipéptidos formados gracias al ensamblaje de aminoácidos. Pero un 10% de los genes humanos codifican ARN que después no va a regular la formación de polipéptidos.

Pero no toda la cadena del ADN de un gen tiene capacidad para codificar sus productos. En la gran mayoría de los genes que codifican polipéptidos, la información genética viene en segmentos de ADN que son codificadores y se denominan exones. Estos exones están separados por secuencias de ADN que no aportan mensajes codificadores por lo que no contribuyen con información genética útil para sintetizar el producto final, y se llaman intrones.

El primer paso de la transcripción de un gen consiste en la producción de una secuencia de ARN complementaria a la longitud completa del gen: es el tránscrito primario. En el caso de los genes que contienen múltiples exones, este tránscrito primario contiene las secuencias complementarias, tanto de los exones como de los intrones del gen. Pero posteriormente el tránscrito primario de ARN sufre un proceso de corte y empalme (splicing) del ARN: una serie de reacciones por las que los segmentos de ARN intrónico son seccionados y eliminados, y los segmentos de ARN exónico se van juntando uniéndose un cabo a otro (empalme), dando origen a un segundo tránscrito de ARN que es más corto (figura 1).



Figura 1. Proceso de corte y empalme (splicing) de ARN, por el cual el gen origina el tránscrito final maduro de ARN. El gen (en azul) contiene 3 exones (codificadores) y 2 intrones (no codificadores). El tránscrito primario de ARN (en rojo) posee todas las secuencias complementarias. Posteriormente se cortan y eliminan las secuencias entrónicas (GU....AG) y se empalman las exónicas (E1, E2, E3) para originar el ARN maduro. (Figura tomada de: Stracham T, Read AP. Human Molecular Genetics, 3ª ed., New York, Garland Publishing 2004).




Existen también dentro de la cadena de ADN los pseudogenes y los fragmentos de genes: son copias defectuosas de secuencias de bases relacionadas con algún gen pero carecen de función. Se calcula la existencia de unos 20.000 pseudogenes en el genoma humano.

Anotación funcional del gen. Transcriptoma y proteoma.


De los aproximadamente 30.000 genes que se calcula que poseemos, aún nos quedan muchos por descubrir hasta conseguir el catálogo completo de los genes que componen el genoma humano. Pero aunque ya lo tuviéramos, no sería más que una lista de componentes. Porque de los que se trata es de comprender cómo, entre todos ellos, se llega a formar y cómo funciona un ser humano. Para ello tenemos que entender qué es lo que hacen. La siguiente tarea, por tanto, es determinar las funciones precisas de cada uno de los genes en el genoma humano, un proceso conocido con el nombre de anotación funcional del gen o descripción funcional del gen.

Las similitudes y las diferencias que se encuentran entre los genomas de especies distintas indican la existencia de secuencias de ADN que se han conservado a lo largo de la evolución de las especies, y que son importantes desde el punto de vista funcional. En efecto, en las distintas especies se encuentran genes que están estrechamente relacionados por su estructura y se llaman genes ortólogos. Esta similitud y presencia en distintas especies ayudan a encontrar y asignar una función concreta a un gen determinado. Los genes ortólogos no suelen ser enteramente idénticos porque existen mutaciones que se acumulan a lo largo de la línea evolutiva; pero el grado de semejanza entre ellos ofrece una medida útil para calcular el tiempo de evolución y construir el árbol filogenético. La genómica comparada utiliza estas semejanzas y diferencias entre los genomas para deducir la información estructural, funcional y evolutiva de los genes.

Pero, incluso cuando se lleguen a identificar todos los genes presentes en el genoma y se les asigne una función, no sabremos todavía cómo se coordinan los productos originados por el gen para desempeñar las actividades biológicas propias de un ser vivo. Para conocer cómo se combinan las funciones de miles de genes para generar un ser humano, es necesario estudiar directamente los productos del gen. Ahora bien, un gen nunca actúa en soledad sino en combinación con el resto de los genes. Efectivamente, el producto de un gen puede favorecer o dificultar la actividad productiva de otro gen. Por otra parte, el producto (A) de un gen sólo es útil biológicamente o es funcionante si coincide en el tiempo y en el espacio con los productos (B, C, D...) de otros genes; si éstos fallan, por mucho (A) que se produzca no realizará su función. Así, pues, la acción de un gen ha de ser analizada de forma global. Este análisis global de la función de un gen es denominada genómica funcional.

Un concepto clave en la genómica funcional es la expresión del genoma para producir el ARN mensajero (mARN) y las consiguientes proteínas. Puesto que el proceso por el que ADN produce el mARN se llama transcripción (figura 1), al mRNA concreto derivado de un ADN se llama tránscrito, y al conjunto de ARN mensajeros presente en una célula como resultado final de los procesos de transcripción, procesamiento y recambio del mARN se llama transcriptoma. Por último, al conjunto de proteínas formadas existente en la célula llamamos proteoma.

El transcriptoma y el genoma son mucho más complejos que el genoma, porque un solo gen puede producir varios mARN (por métodos de corte y empalme del ADN y otros sistemas de procesamiento, ver figura 1). Y a partir de estos mRNAs se forman polipéptidos y proteínas que pueden después ser modificadas y procesadas de modo variable (proteolisis, glucosilación, etc.). A diferencia del genoma, que es idéntico en la mayoría de las células de un organismo, el transcriptoma y el proteoma son muy variables, distintos para cada tipo de células, en respuesta a las influencias del ambiente que los modifica. Son ellos los que determinan la función y el funcionamiento de las células.

Las proteínas son el producto final de la actividad del genoma. De ahí la importancia de conocer sus funciones, sus propiedades y su papel en el complejo funcionamiento de una célula viva. De acuerdo con el Consorcio de Secuenciación del Genoma Humano, se ha establecido una clasificación funcional que categoriza a las proteínas de acuerdo con el componente celular en el que la proteína opera, su función molecular y el proceso biológico en el que participa.


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Funciones moleculares que desempeñan las proteínas

Proteínas que intervienen en la defensa e inmunidad del organismo

Proteínas que conforman el citoesqueleto

Reguladoras de la transcripción

Moléculas de adhesión celular

Fijadoras a ligandos, transportadoras

Ligandos

Receptores

Otros transductores de señales

Enzimas

Transportadoras

Reguladores enzimáticos

Otras funciones


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Procesos biológicos en los que intervienen las proteínas

Adhesión celular

Señalización de célula a célula

Ciclo celular y división celular

Muerte celular

Organización celular y biogénesis

Metabolismo de las proteínas

Metabolismo del ADN

Metabolismo del ARN

Otros procesos metabólicos

Respuesta al estrés

Transporte

Procesos de desarrollo

Transducción de señales

Otros procesos variados




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GENOMA DEL RATÓN


Aunque son varios los genomas que se utilizan de distintas especies para resolver la anotación funcional del genoma humano, el genoma del ratón es el modelo actual de genoma de mamífero más asequible y útil. Existe un grado muy alto de conservación de secuencias codificadoras entre los genes de ratón y del hombre; por este motivo casi todos los genes humanos poseen su homólogo murino fácilmente identificable.

Existen largos segmentos de cromosomas que conservan las mismas secuencias de genes en el ratón y en el hombre (conservación sinténica), de modo que si se identifica y mapea con precisión una región del genoma murino, la información ahí obtenida permite hacer razonables predicciones sobre las regiones ortólogas del genoma humano. Esto ha sido decisivo para profundizar en el análisis del genoma del cromosoma 21 humano, que posee una larga secuencia de genes ortólogos en cromosoma 16 murino.

Alrededor del 80% de las proteínas del ratón poseen ortólogos estrictos 1:1 en el genoma humano, con identidades en su secuencia de aminoácidos que oscilan entre el 70 y el 100%. Naturalmente, existen notables diferencias como no podía ser de otro modo, dadas las enormes diferencias fenotípicas entre las dos especies. Estas diferencias se deben a las divergencias en el contenido de ADN, en las secuencias de genes y proteínas, y sobre todo en la expresión de los genes (incluidos los ortólogos), es decir, en modo en que se procesa el mARN, el uso alternante de promotores, etc. Incluso, aun cuando los genes ortólogos muestran un alto grado de conservación a nivel de expresión de proteína, los patrones de expresión en el espacio y en el tiempo suelen ser muy diferentes.

Pese a estas limitaciones, el análisis del genoma del ratón y de su funcionamiento está siendo pieza fundamental para conseguir la anotación funcional de los genes humanos. En lo que se refiere al cromosoma 21 y sus ortólogos en el ratón, véase el artículo: El cromosoma 21. Anotación funcional.


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Publicado el 20 enero 2008 - 07:20

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Genes del Cromosoma 21


El listado de genes y pseudogenes del cromosoma 21 que a continuación se señalan corresponde a la actualización ofrecida por la Agencia GDB, hasta el 25 de Diciembre de 2005.

El pseudogen se diferencia del gen en que es una secuencia de ADN que ha sufrido tales transformaciones a lo largo de la evolución que lo incapacitan para dirigir el proceso de síntesis de una determinada proteína. (Puedes repasar este concepto en la página Conceptos biológicos fundamentales, dentro de la sección Una visión con perspectiva)

Una tabla larga difícil de reproducir. Para los interesados les dejo la dirección:

http://www.down21.or...port_salud.html


El cromosoma 21: anotación funcional



El cromosoma extra en el síndrome de Down o trisomía 21
Secuenciación del cromosoma 21
Anotación funcional de los genes del cromosoma 21
Genes ortólogos del cromosoma 21 y del ratón: categorías funcionales
Nuevos abordajes en el estudio de la relación genotipo-fenotipo en el síndrome de Down
Bibliografía


Para mantener la actualización bibliográfica


El cromosoma extra en el síndrome de Down o trisomía 21

Puesto que el síndrome de Down es la consecuencia de la presencia de un tercer cromosoma 21 –el cromosoma extra–, o de parte de él, en las células del organismo humano, existe un lógico interés por conocer los genes que se encuentran en dicho cromosoma (figura 1).



Figura 1. Cariotipo de una mujer con síndrome de Down, en el que se aprecian 3 copias del cromosoma 21.



La presencia de esa tercera copia provoca una sobreexpresión de los genes que en él se encuentran, y ello crea un desequilibrio en el modo en que los genes actúan para conseguir el desarrollo y funcionamiento normal de las células y del organismo humano en su conjunto.

La actual investigación biológica sobre el síndrome de Down intenta comprender las bases moleculares por las que la sobreexpresión de los genes del cromosoma 21 provoca las alteraciones fenotípicas propias del síndrome. Y para ello se guía por los siguientes principios:

1. Los genes específicos del cromosoma 21 mostrarán efectos debidos a la dosis de gen (gene dosage effect); es decir, al haber 3 copias de un gen en lugar de 2, habrá un incremento de un 50% en los niveles de ARN y de proteína derivados de cada gen (Kahlem et al., 2004; Lyle et al., 2004).

2. Al menos algunos de estos incrementos provocarán perturbaciones en las vías y en los procesos celulares en los cuales los productos de estos genes intervengan.

3. Estas perturbaciones, que quizá se sumen unas a otras, inducirán anomalías en el desarrollo de diversos órganos, tejidos y sistemas del organismo; lógicamente, la perturbación ocasionada en el cerebro será causa de los problemas cognitivos y conductuales que caracterizan a la discapacidad intelectual del síndrome de Down.


A diferencia de lo que ocurre en otras formas de discapacidad intelectual en las que el problema queda circunscrito a un único gen (mutación, supresión, etc.), el síndrome de Down presenta algunos elementos complejos que son específicos suyos:

1. No hay, en principio, una función anómala del gen, o una falta de función; es decir, la tercera copia del cromosoma 21 no aporta genes anómalos, equivocados, afuncionales. Existe un exceso de copias de genes normales; pero, a decir verdad, el incremento de actividad de cada gen normal es más bien modesto: 1,5 veces más.

2. Sucede, sin embargo, que este incremento se extiende a un largo número de genes, por lo que aumenta la probabilidad de que queden involucradas múltiples vías y redes funcionales en las que los productos de estos genes intervienen, que contribuyen a la actividad celular.



Secuenciación del cromosoma 21


En el año 2000, y como consecuencia de la investigación promovida por el Proyecto Genoma Humano, se publicó la secuenciación prácticamente completa del cromosoma 21 humano (Hattori et al., 2000). Este cromosoma mostró una composición de 33,5 millones de pares de bases del ADN en su brazo largo y 285 mil en su brazo corto, con una longitud ligeramente mayor a la del cromosoma 22. En ese trabajo se calculó inicialmente la existencia de 225 genes (reales o previstos).

La posterior investigación sistemática, realizada con técnicas de análisis más preciso, ha incrementado el cálculo de genes en el cromosoma 21. En la actualidad se han identificado 364 genes y modelos de genes. La mayoría de los nuevos modelos de genes entran dentro de la categoría de genes de conservación mínima (en el sentido evolutivo), es decir, son más específicamente humanos (Gardiner et al., 2004).

La lista GDB incorporada en la página

http://www.down21.or.../Genes_list.htm

ofrece la descripción de 293 genes.


Anotación funcional de los genes del cromosoma 21


Se están realizando notables avances en el intento por conocer la anotación funcional de todos estos genes del cromosoma 21, y por definir tanto sus funciones moleculares como los procesos biológicos en los que intervienen. Para ello se utilizan ampliamente los conocimientos derivados del análisis de los genes en el ratón.

En la actualidad, de los 364 genes humanos se ha comprobado la presencia de 291 en las regiones ortólogas del ratón; pero estas regiones no pertenecen a un único cromosoma del ratón sino que se encuentran distribuidas en 3 regiones del genoma murino (figura 2).



- una porción distal del cromosoma 16 que posee 23 Mb

- el centrómero del cromosoma 17 que posee 1,1 Mb

- una porción interior del cromosoma 10 que posee unas 2,3 Mb


En la porción distal del cromosoma 16 del ratón se encuentran 141 genes ortólogos del cromosoma 21 humano. La cantidad es sustancial y por ello se ha elaborado un modelo experimental de ratón que posee trisomía parcial de esta porción: el ratón Ts65Dn
(ver en este Portal:

http://www.down21.or...s_animales.htm).

Existen en el cromosoma 21 humano 170 genes codificadores de proteínas que pertenecen al grupo llamado altamente conservados entre hombre y ratón, de acuerdo con el criterio de que la mayoría de los exones codificadores muestran una identidad superior al 70% y representan probables genes ortólogos. En esencia, todos los genes de este grupo están identificados mediante la predicción constante del exón codificador y EST empalmados. De estos 170, en 140 se puede describir actualmente una asociación funcional a partir de un dominio o a partir del estudio comparado de sus aminoácidos. La lista de estos 140 genes ortólogos y de su anotación funcional ha sido publicada por Gardiner et al. (2003a) y se aprecia en la tabla proporcionada por la Dra. Gardiner (tabla 1).

Por otra parte, de los 170 genes altamente conservados, se encuentran representados 94 en el modelo Ts65Dn.

Otros 83 genes del cromosoma 21 humano son anotados como mínimamente conservados; algunos pueden codificar marcos abiertos de lectura (open reading frames: orf) cortos, o pueden ser candidatos para ARNs funcionales.

Actualmente se calcula que unos 97 genes de los 360 del cromosoma 21 son específicos de la especie humana, aunque quizá algunos de ellos sean específicos de primates.

El análisis de los aproximadamente 140 genes ortólogos para hombre/ratón, antes mencionados, en los que se ha comprobado la existencia de alguna asociación funcional, demuestra que existen varios grupos o juegos de genes que participan en vías o procesos celulares comunes. Por consiguiente, aun cuando la contribución de las 3 copias de un gen sea modesta (1,5 veces más que en el normal), al haber varios genes que participan en un mismo proceso puede haber un efecto acumulado por la suma de lo que aporta cada uno de ellos, con consecuencias finales significativas.


Genes ortólogos del cromosoma 21 y del ratón: categorías funcionales


A continuación se exponen los 140 genes ortólogos del cromosoma 21 y del ratón estudiados hasta ahora, por categorías funcionales (Gardiner et al., 2003b)

http://www.down21.or...port_salud.html


Nuevos abordajes en el estudio de la relación genotipo-fenotipo en el síndrome de Down


Uno de los métodos clásicos para desentrañar la correlación entre el genotipo y el fenotipo del síndrome de Down es la utilización del animal transgénico, especialmente el ratón. Esta técnica consigue incrementar la dosis de un gen determinado en el animal, y se analizan las consecuencias de su sobreexpresión (efecto dosis-gen) en cuanto al sitio de expresión, momento en que se expresa y consecuencias sobre el desarrollo del animal y de su funcionamiento

(ver: http://www.down21.or...s_animales.htm).

Éste es un método ampliamente empleado y que, sin duda, permite avanzar en el conocimiento de las causas que originan especiales rasgos fenotípicos del síndrome de Down. Constantemente se publican estudios sobre transgénicos con genes del cromosoma 21, por lo que referimos al lector a los listados bibliográficos obtenidos de la literatura mundial que se recogen bimensualmente en este Portal:

(ver:http://www.down21.org/salud/citas_bibiograficas/nuevo/listar_citas.asp)

Pero el mayor inconveniente que presenta la técnica del transgénico es que sólo se utilizan 1 ó 2 genes para la sobreexpresión, mientras que en el síndrome de Down la sobreexpresión es de múltiples genes. No es comparable por tanto lo que ocurre cuando sólo 1 ó 2 genes actúan sobreexpresados en un ambiente en que todos los demás se expresan de modo normal, que cuando actúan en un ambiente en que todos los demás o una gran parte de ellos también lo están.

Este inconveniente es parcialmente superado por el uso de los ratones trisómicos, en los que se consigue mantener una tercera copia de la región del cromosoma 16 que es ortóloga con el cromosoma 21 humano (figura 3). El modelo es imperfecto por cuanto carece de otros genes del 21 que no están en el 16 del ratón sino en los cromosomas 10 y 17, como se aprecia en la figura 2.





Se pretende dar un nuevo enfoque mediante el análisis de situación de una vía o red en la que intervienen varios productos de genes del cromosoma 21. De este modo, en lugar de analizar el comportamiento de un único producto se analiza cómo se comportan los productos finales de esa vía, porque ello nos dará las claves de cómo se comportan integradamente cada uno de los elementos que en ella intervienen.

He aquí algunas de las vías funcionales en las que intervienen varios productos de genes del cromosoma 21 (Gardiner et al., 2004; Roizen y Patterson, 2003).

- Procesamiento de ARN: 7 genes
- Vía del proteasoma: 4 genes
- Metabolismo monocarbonado y metilación: 7 genes
- MAP-quinasa y vía del calcio / calcineurina: 14 genes
- Factores de transcripción: 14 genes
- Adhesión celular y unión intercelular: 8 genes
- Generación de energía en mitocondrias y metabolismo de las especies de oxígeno reactivo: 14 genes


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Bibliografía

Galdzicki Z, Siarey RJ. Understanding mental retardation in Down’s syndrome using trisomy 16 mouse models. Genes, Brain and Behavior 2003; 2: 167-178.
Gardiner K, Fortna A, Bethel L et al. Mouse models of Down syndrome: how useful can they be? Comparison of the gene content of human chromosome 21 with orthologous mouse genomic region. Gene 2003a; 318: 137-147.
Gardiner K. Predicting pathway perturbations in Down syndrome. J Neural Transm 2003b; (Suppl 67) 21-37.
Gardiner K, Davisson, MT, Crnic LS. Building protein interactions maps for Down’s syndrome. Briefings in Funct Genomics and Proteomics 2004; 3: 1-15.
Hattori M, Fujiyama A, Taylor AD et al. The DNA sequence of human chromosome 21. Nature 2000; 405: 311-319.
Kahlem P, Sultan M, Herwig R et al. Transcript level alterations reflect gene dosage effect across multiple tissues in a mouse model of Down syndrome. Genome Res 2004; 14: 1258-1267.
Lyle R, Gehrig C, Neergard-Henrichsen C, Deutsch S, Antonarakis SE. Gene expression from the aneuploid chromosome in a trisomy mouse model of Down syndrome. Genome Res 2004; 14: 1268-1274.
Reeves RH, Baxter LL, Richtsmeier JT. Too much of a good thing: mechanisms of gene action in Down syndrome. Trends Genet 2001; 17: 83-88.
Roizen NJ, Patterson D. Down’s syndrome. Lancet 2003; 361: 1281-1289.



Para mantener la actualización bibliográfica


Constantemente están apareciendo nuevas aportaciones sobre la anotación de los genes del cromosoma 21. Para seguir la bibliografía mundial, puede consultar la actualización de las citas bibliográficas en:

http://www.down21.or...istar_citas.asp


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Publicado el 24 enero 2008 - 09:04

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EXPRESIÓN DE LOS GENES DEL CROMOSOMA 21 HUMANO


Sigue siendo objetivo permanente de la investigación biológica del síndrome de Down el conocer la relación que existe entre la presencia de un cromosoma extra del par 21 y los rasgos biológicos propios del síndrome; es decir, la relación entre el genotipo y el fenotipo.

Aunque no todos los investigadores concuerdan, la mayoría considera que las características del síndrome de Down son consecuencia de la presencia de 3 copias de los genes propios del cromosoma 21, en lugar de las 2 copias que normalmente existen en la población humana. Por este motivo, la investigación biológica está siguiendo un camino caracterizado por las siguientes etapas:

a) Secuenciación del ADN e identificación de los genes propios del cromosoma 21 humano.

b) Estudio de la expresión de los genes en los distintos tejidos y órganos del organismo.

c) Determinación de la función normal fisiológica que cada gen del cromosoma 21 desempeña en el organismo.

d) Estudio de las alteraciones orgánicas y funcionales que provoca la presencia de 3 copias (en lugar de 2) de un determinado gen del cromosoma 21.


Cada una de estas etapas supone la ejecución de múltiples experimentos y la aplicación de técnicas diversas. La primera etapa se encuentra prácticamente concluida en lo que a la secuenciación del ADN se refiere. La identificación de los genes se encuentra en una fase muy avanzada, si bien continúa perfilándose la identificación de algunos genes sobre cuya presencia no existe todavía pleno acuerdo.

En lo que se refiere a la expresión de los genes, a la hora de documentarla han de hacerse varias preguntas:

- ¿en qué tejido(o) y órganos(s) se expresa un determinado gen?

- ¿en qué momento de la vida? ¿antes o después del nacimiento? ¿durante toda la vida? ¿de manera constante o intermitente?

- La expresión de un gen, ¿está sometida a la acción de otros genes del mismo cromosoma 21 o de otros cromosomas?



Por otra parte, si sabemos que el modo en que un gen se expresa es a través de la síntesis de su correspondiente ARN mensajero (ARNm) y éste, a su vez, se expresa a través de su correspondiente proteína, se puede pensar que al haber 3 copias de los genes del cromosoma 21 en lugar de 2 (relación 3 a 2, o sea, un 150% más), habrá también un 150% más de cantidad de esas proteínas cuya síntesis depende de dichos cromosomas. ¿Sucede realmente así?

Todas estas son preguntas complejas en cuya respuesta los investigadores están trabajando intensamente porque entrañan muchas dificultades.
Atlas de expresión de los genes

Uno de los primeros pasos que se han dado es el de establecer con la mayor precisión posible dónde se expresan los genes, es decir, en qué órganos o tejidos producen su ARNm y su proteína. En definitiva, se trata de diseñar un atlas del organismo en el que se pueda visualizar la presencia de los genes del cromosoma 21 humano en los distintos órganos y sistemas a través de su expresión, observando con técnicas especiales el ARNm o la proteína que forman. Varios grupos de investigación se han dedicado a esta tarea, y sus primeros resultados se han publicado recientemente en la revista Nature (Reymond y col., 2002; Gitton y col., 2002). A continuación exponemos y explicamos sus resultados más fundamentales.

El animal en el que se han realizado estos estudios ha sido el ratón. La razón estriba en que conocemos muy bien su genoma y sabemos que un gran número de los genes del cromosoma 21 humano se encuentran ubicados en el cromosoma 16 (la mayor parte), el 10 y el 17 del ratón. Se parte de la base de que, en principio, genes idénticos de especies diversas cumplen funciones parecidas en cada una de ellas y se expresarán, por tanto, en tejidos idénticos. Por supuesto que no va a ocurrir siempre así, pero la hipótesis de partida es lo suficientemente válida como para adoptarla como punto de arranque. Esto significa que si en el ratón determinados genes se expresan en el cerebro, lo más probable es que también lo hagan en la especie humana.

1.. El estudio de Reymond y col.

Analizaron la expresión de 161 genes (de un total de 178 genes confirmados), a través de la presencia de su ARNm que fue detectado por dos técnicas diferentes y complementarias:

a) la hibridación in situ, realizada en secciones de embriones enteros de ratón a los días 9’5, 10’5 y 14’5 de su desarrollo embrionario, y

b) la reacción en cadena de polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) efectuada en cuatro etapas del desarrollo y en 12 tejidos ya adultos.


Con estos métodos se consiguió detectar la expresión del 98% de los 161 genes probados. De este modo se perfiló un atlas en el que se observa la presencia de los genes en los distintos órganos del ratón y en sus diversas etapas del desarrollo prenatal y postnatal.

La expresión de los genes en los tejidos y órganos es variable. Así, por ejemplo, de los 161 genes estudiados, el 85% se expresó en el cerebro y en el riñón, el 79% en el ojo, el 75% en el testículo, el 73% en el hígado, el 72% en el timo; el 69% en el estómago, el 68% en la piel, el 67% en el pulmón, el 56% en el corazón, el 51% en el ovario, el 21% en el músculo. Muchos de los genes, como se comprende, se expresaban en tejidos diversos. Y algunos genes se expresan en un sitio en una determinada etapa del desarrollo, y en otro sitio en otra etapa.

En el trabajo publicado se hace una descripción más detallada sobre los genes del cromosoma 21 presentes en el desarrollo de algunos de los órganos que más frecuente o más intensamente muestran alteraciones en el síndrome de Down, y se muestran algunas figuras del atlas. Sirva como ejemplo la que después reproduciremos, que se refiere al tejido del corazón.

La descripción se refiere sólo a algunos de estos genes; dista de ser exhaustiva. Por ejemplo:

a) En el Sistema nervioso central: genes Btg3, Pcnt2, Pfkl, Pcp4, Pcbp3, Pdxk.

b) En el Corazón: los genes Pwp2h y C21orf1 se expresan abundantemente en las aurículas durante su desarrollo; el gen Pfkl en la pared ventricular y en la aurícula; Los genes Adarb1 y C21orf18 en el saco aórtico que es el precursor de l aorta descendente y la arteria pulmonar; el C21orf18 se expresa también en el bulbus cordis, origen del ventrículo derecho; el Kcnj15 y Adarb1 en la válvula y tronco aórticos, y el Kcnj15 también en el tracto de salida del corazón y en la vena cava superior. Los Atp50 y Sh3bgr se encuentran expresados a todo lo largo del corazón, mientras que el Cldu8 sólo en el ventrículo primitivo. Se expresan también los Col6a1, Col6a2, Col18a1 y Kcne2, en cuyos correspondientes genes humanos se han observado mutaciones causantes de ciertas enfermedades: miopatía de Bethlem, enfermedad de Ullrich, síndrome QT6 largo, y síndrome de Knobloch, respectivamente.

c) En los brotes por los que se desarrollan las extremidades: los genes Tiam1, Snf1lk, Erg, Adamts1.

d) En el tubo gastrointestinal: genes Atp50, Cldn8, Clic6, Ets2, Tff3, Sod1.

A continuación se expone la figura 3 del trabajo original de Reymond y col., en la que se aprecia la expresión de diversos genes en el corazón en fase de desarrollo (días embrionarios 10’5 y 14’5).



Esta figura es un ejemplo de cómo se obtiene la expresión de genes en el corazón de ratón durante su desarrollo. En la parte superior izquierda de cada imagen aparece el día embrionario del análisis: E10’5 ó E14’5. En la esquina inferior izquierda de cada imagen se indican los genes cuyos ARNm son analizados por la técnica de hibridación in situ: es decir, su expresión.

a, La región que se muestra está tomada de un embrión completo, y está esquemáticamente representada en el rectángulo en rojo de la imagen superior izquierda (h, corazón; ba, arco branquial; fl, extremidad superior). En el día E10’5, C21orf18 se expresa en el saco aórtico (flecha roja) y en el bulbus cordis (punta de flecha negra). Kcne2 se expresa en aurículas y ventrículos. C21orf11 y Pwp2h quedan restringidos a la aurícula (flechas negras) y Cldn8 al ventrículo primitivo (flecha negra).

b. Sh3bgr y Atp50 se expresan en todo el corazón. Adarb1 se expresa en el saco aórtico (flecha roja) en el día E10’5, y queda restringido a la válvula mitral (punta de flecha negra), válvula aórtica (flecha roja) y endotelio del tronco aórtico en el día E14’5.

c. En el día E14’5 Pfkl está expresado en todo el corazón. Kcnj15 en las válvulas aórtica y mitral (flecha roja y punta de flecha negra, respectivamente. Col6A1 en la válvula mitral (punta de flecha negra) y Col18a1 en los vasos del corazón.


2.- El estudio de Gitton y col.

Este grupo investigador ha tenido también como objetivo el identificar el papel que los genes del cromosoma 21 humano desempeñan en el diseño y desarrollo de los diversos órganos, con particular referencia al cerebro. Para ello ha utilizado también genes del ratón, en este caso 158, y ha analizado su expresión en el día embrionario E 9’5, y algunos de ellos en etapas posteriores del desarrollo, incluida la fase postnatal (día 2º, P2). Los métodos utilizados para analizar la expresión volvió a ser la hibridación in situ, como en el estudio anterior, y además el estudio in silico de la expresión de fragmentos secuenciados (EST).

De los 158, 111 se encontraron expresados en el día E9’5; y de ellos, 78 se expresaban de un modo muy extenso por el organismo, mientras que 33 lo hacían de forma restringida a algún órgano y 12 lo hacían de forma mixta (general pero con ciertas restricciones) Por su ubicación y presencia, se sugiere cierta relación de algunos genes con determinados rasgos del síndrome de Down. Por ejemplo, los genes Igsf5 y Tff3 con la esterilidad masculina; el gen Sh3bgr con el corazón; los genes Slc19a1, Clic6 y Lss con las anomalías faciales; el Adamts5 con los rasgos faciales y el retraso mental.

De los 28 genes que se vieron expresados en el cerebro y cabeza en el día E9’5, 20 siguieron mostrando una expresión regional en el cerebro en el día postnatal P2. En este día, se comprobó que el 60% de todos los genes analizados tenían expresión en el cerebro; de ellos, en unos casos (42%) lo hacían de forma generalizada y en otros (58%) de manera más circunscrita. En la figura que mostramos a continuación se aprecia la distribución de los ARNm en 11regiones del cerebro de ratón (corte sagital).



En conjunto, hubo abundante expresión de genes en células post-mitóticas, y sólo 19 genes lo hicieron en células que seguían dividiéndose. Como se aprecia en la figura, la mayor fracción de genes se localizó en 3 estructuras del cerebro: el neocórtex (41%), el hipocampo (Hip, 25%) y el cerebelo (Cb, 25%). En el neocórtex son de destacar los genes Dscam, Synj1 y Tiam-1; en el hipocampo el Pttg1p. En las meninges los genes Wrb, Col18a1, Col6A1 y Col6A2.

Puesto que muchos de los genes se expresan en la porción dorsal del cerebro, es posible que su sobreexpresión como consecuencia de la existencia de 3 copias en lugar de 2 contribuya a producir las alteraciones cerebrales que son la causa de la discapacidad intelectual que observamos en el síndrome de Down. Sólo en 16 genes de todos los estudiados no se pudo observar su expresión en el cerebro neonatal.


Conclusión


El presente informe sólo pretende llamar la atención sobre el inicio de la aparición de unos mapas o atlas en los que se expone cómo aquellos genes del cromosoma 21 humano que son homólogos (prácticamente idénticos) a los del ratón, se expresan en los órganos y tejidos de este animal en su fase embrionaria y postnatal inicial. Este informe ofrece una visión general cuyos detalles se pueden leer en los trabajos originales que se citan al final del artículo.

Destaca la enorme cantidad de estos genes que se expresan en el cerebro durante el desarrollo. Y ésta puede ser la causa de la frecuencia con que aparecen signos de discapacidad intelectual en el síndrome de Down, al existir un desequilibrio en el número de copias por causa de la trisomía. Las enormes diferencias interindividuales se deben, como es natural, a la variedad con que los genes se expresan en cada individuo, y por tanto a las alteraciones cerebrales que la sobreexpresión puede ocasionar.

Sin duda, este tipo de análisis ayuda a circunscribir la acción de los genes a territorios concretos del organismo, y es una herramienta más para tratar de correlacionar las alteraciones de los genes con el fenotipo específico.

1. Reymond A, Marigo V, Yaylaoglu MB, y col. Human chromosome 21 gene expression atlas in the mouse. Nature 2002; 420: 582-586.

2. Gitton Y, Dahmane N, Balk D y col. A gene expression map of human chromosome 21 orthologues in the mouse. Nature 2002; 420: 586-590.


Jesús Flórez
Catedrático de Farmacología
Para Canal Down21



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#20 Ge. Pe.

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Publicado el 30 enero 2008 - 10:39





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FENOTIPO CONDUCTUAL EN EL SÍNDROME DE DOWN


Robin S. Chapman y Linda J. Hesketh
Waisman Center, Universidad de Wisconsin-Madison. MADISON, WI (USA)


En este trabajo se revisan los datos que ponen de manifiesto la aparición de un fenotipo conductual a lo largo del desarrollo de las personas con síndrome de Down. Se caracteriza por un retraso importante en el desarrollo cognitivo no verbal (retraso mental) que se acompaña de déficit adicionales y específicos en el lenguaje verbal, la producción lingüística y la memoria auditiva a corto plazo en la infancia y la niñez, si bien existen menos problemas de conducta adaptativa que en las personas con otras discapacidades cognitivas. La demencia aparece hasta en un 50% de las personas estudiadas, de más de 50 años (varía según distintos estudios). Se analizan aspectos relacionados con la investigación que tienen que ver con la selección de un grupo control para poder establecer las características fenotípicas, así como los posibles mecanismos genéticos que puedan ser la causa de la variabilidad que se aprecia en el retraso cognitivo general, en los trastornos específicos de lenguaje, y en la demencia de la edad adulta.

Mas información www.downcantabria.com

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GENÉTICA Y FENOTIPOS CONDUCTUALES
EN LA DISCAPACIDAD INTELECTUAL


Robert M. Hodapp, Elisabeth M. Dykens y Jesús Flórez


Introducción y planteamiento
Fenotipos conductuales
La conducta en los síndromes genéticos con discapacidad intelectual:
ejemplos en dos áreas
Psicopatología y conducta maladaptativa
Perfiles cognitivos
Conclusiones



Introducción y planteamiento


En este análisis partimos de un principio fundamental: tanto nuestra actividad cognitiva como nuestra actividad afectiva y nuestro comportamiento humano son funciones que tienen su base en el cerebro y son reguladas en él. En tanto en cuanto el cerebro está conformado por neuronas y otras células, y todas ellas están organizadas en redes, núcleos, vías de proyección y sistemas, ellos son los que en definitiva conforman el sustrato morfológico y funcional de nuestra vida afectiva e intelectual. Y puesto que el nacimiento, disposición, desarrollo y estructuración de tales sistemas están dirigidos por la presencia y actividad de los genes, en íntima conexión e interacción con las fuerzas que derivan del ambiente, los genes se convierten en elementos clave de nuestra vida: no exclusivos pero sí indispensables y, en un sustancial tanto por ciento, determinantes.

Ciertamente, los estudios de genética poblacional realizados en gemelos homozigóticos y heterozigóticos, hermanos de sangre y hermanos por adopción han proporcionado herramientas poderosas para comprender la influencia de los genes en la determinación y expresión de los fenómenos conductuales (empleo este término en su más amplio sentido). Quizá el escrito con mayor influencia fue la revisión, ya clásica, publicada por Plumin y Rende en 1991 en el Annual Review of Psychology (42: 161-190), titulada Human Behavioral Genetics.

Pero este tipo de análisis no sólo nos sirve para entender ciertos aspectos de nuestra conducta habitual sino que está teniendo un decisivo impacto para descubrir y comprender las bases genéticas de las desviaciones de la conducta que se expresan en forma de trastornos psicopatológicos como son las fobias y los pánicos, la esquizofrenia, la manía, la depresión, etc.

Por otra parte, está siendo la nueva genética, desarrollada codo con codo con la investigación sobre las bases científicas de la discapacidad intelectual, la que está provocando el avance más espectacular para vislumbrar la relación que puede existir entre los genes y su producto final: nuestra conducta. Ésta es la aportación que ofrecemos, desde el análisis y la reflexión sobre los actuales datos científicos.

Es bien conocido que actualmente tenemos capacidad para conocer con creciente precisión la estructura molecular de cada uno de los 40.000 genes que poseemos. Las modernas técnicas de genética molecular nos han permitido identificar casos en que el material genético de una persona ha sufrido una modificación. En ocasiones es todo un cromosoma o una parte de él que se encuentra repetido o, por el contrario, suprimido. Pero en otras muchas ocasiones, es la composición bioquímica de una mínima parte de un gen determinado la que ha sufrido una modificación estructural: por aumento de una corta secuencia de bases, o por supresión (deleción), o por un simple cambio en una base de la secuencia. El resultado es un cambio a veces sustancial en la proteína expresada por ese gen o segmento de gen.

La consecuencia de todas estas modificaciones, sean cromosómicas o monogénicas, es siempre la aparición de una condición patológica que se expresa de una manera determinada, a la que denominamos “síndrome”. La patología se expresa en uno o varios órganos. Uno de ellos es frecuentemente el cerebro y, cuando esto ocurre, aparece una forma concreta de alteración que suele implicar a la dimensión cognitiva y a la dimensión conductual y adaptativa de la esfera psicológica, y que incorporamos en la lista cada vez más larga de causas genéticas de la discapacidad intelectual.

¿Qué está ocurriendo aquí? Detectamos el origen de proceso: los cambios genéticos. Y después observamos la consecuencia final de ese proceso: el trastorno. Pero nos falta conocer todo lo que ocurre entre medio del punto inicial y el punto final. Ése es nuestro reto y nuestro objetivo: especificar “qué es lo que lleva a qué”. Lo señaló hace ya 25 años el genetista David Comings:

“Nos encontramos en la irónica situación de poder saltar a la última línea de la página sin haber leído el resto; es decir, sin necesidad de identificar el producto primario derivado del gen o el mecanismo bioquímico básico de la enfermedad".

¿Qué gen o grupo de genes predispone a un individuo a desarrollar precozmente la enfermedad de Alzheimer, la diabetes, la hipertensión, la obesidad? ¿Qué gen o genes provocan la predisposición genética al alcoholismo, o a una determinada personalidad, o a algún otro rasgo en el límite entre lo biológico y lo conductual? En nuestro caso, ¿de qué modo los genes – y los trastornos genéticos – influyen sobre las conductas de las personas afectadas? Y ahora daremos el paso definitivo. Puesto que la discapacidad intelectual implica conducta y cognición, ¿de qué modo la alteración de unos genes, que es origen de esa forma concreta de discapacidad intelectual, de un síndrome concreto, afecta a esa conducta y a esa cognición? Al plantear esta pregunta, implícitamente afirmamos que genes concretos operan para determinar formas concretas de conducta y aprendizaje. Y quizá estamos yendo demasiado deprisa porque, sin duda, esto requiere mucha matización.

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