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Síndrome de Down


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#21 Ge. Pe.

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Publicado el 04 febrero 2008 - 09:49


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CON LA AUTORIZACION DE:



Estamos concientes que este Tema no es un artículo fácil, pero ademas del enorme mérito y calidad con el cual está hecho y a quienes va dirigido, nos enseña a reflexionar sobre casos humanos y sindromes con un criterio rigurosamente cientifico - como ya lo habiamos dicho antes - y de un gran alcance.
No espero que lo lean todo, pero encontraran aca cosas de mucho valor que vale la pena saberlas - dentro de nuetros propios limites - puesto que el foro no es una Catedra de Medicina ni Psicologia ni Genetica Molecular.







GENÉTICA Y FENOTIPOS CONDUCTUALES EN LA DISCAPACIDAD INTELECTUAL

Robert M. Hodapp, Elisabeth M. Dykens y Jesús Flórez


Introducción y planteamiento
Fenotipos conductuales
La conducta en los síndromes genéticos con discapacidad intelectual:
-ejemplos en dos áreas
Psicopatología y conducta maladaptativa
Perfiles cognitivos
Conclusiones




Introducción y planteamiento


En este análisis partimos de un principio fundamental: tanto nuestra actividad cognitiva como nuestra actividad afectiva y nuestro comportamiento humano son funciones que tienen su base en el cerebro y son reguladas en él. En tanto en cuanto el cerebro está conformado por neuronas y otras células, y todas ellas están organizadas en redes, núcleos, vías de proyección y sistemas, ellos son los que en definitiva conforman el sustrato morfológico y funcional de nuestra vida afectiva e intelectual. Y puesto que el nacimiento, disposición, desarrollo y estructuración de tales sistemas están dirigidos por la presencia y actividad de los genes, en íntima conexión e interacción con las fuerzas que derivan del ambiente, los genes se convierten en elementos clave de nuestra vida: no exclusivos pero sí indispensables y, en un sustancial tanto por ciento, determinantes.

Ciertamente, los estudios de genética poblacional realizados en gemelos homozigóticos y heterozigóticos, hermanos de sangre y hermanos por adopción han proporcionado herramientas poderosas para comprender la influencia de los genes en la determinación y expresión de los fenómenos conductuales (empleo este término en su más amplio sentido). Quizá el escrito con mayor influencia fue la revisión, ya clásica, publicada por Plumin y Rende en 1991 en el Annual Review of Psychology (42: 161-190), titulada Human Behavioral Genetics.

Pero este tipo de análisis no sólo nos sirve para entender ciertos aspectos de nuestra conducta habitual sino que está teniendo un decisivo impacto para descubrir y comprender las bases genéticas de las desviaciones de la conducta que se expresan en forma de trastornos psicopatológicos como son las fobias y los pánicos, la esquizofrenia, la manía, la depresión, etc.

Por otra parte, está siendo la nueva genética, desarrollada codo con codo con la investigación sobre las bases científicas de la discapacidad intelectual, la que está provocando el avance más espectacular para vislumbrar la relación que puede existir entre los genes y su producto final: nuestra conducta. Ésta es la aportación que ofrecemos, desde el análisis y la reflexión sobre los actuales datos científicos.

Es bien conocido que actualmente tenemos capacidad para conocer con creciente precisión la estructura molecular de cada uno de los 40.000 genes que poseemos. Las modernas técnicas de genética molecular nos han permitido identificar casos en que el material genético de una persona ha sufrido una modificación. En ocasiones es todo un cromosoma o una parte de él que se encuentra repetido o, por el contrario, suprimido. Pero en otras muchas ocasiones, es la composición bioquímica de una mínima parte de un gen determinado la que ha sufrido una modificación estructural: por aumento de una corta secuencia de bases, o por supresión (deleción), o por un simple cambio en una base de la secuencia. El resultado es un cambio a veces sustancial en la proteína expresada por ese gen o segmento de gen.

La consecuencia de todas estas modificaciones, sean cromosómicas o monogénicas, es siempre la aparición de una condición patológica que se expresa de una manera determinada, a la que denominamos “síndrome”. La patología se expresa en uno o varios órganos. Uno de ellos es frecuentemente el cerebro y, cuando esto ocurre, aparece una forma concreta de alteración que suele implicar a la dimensión cognitiva y a la dimensión conductual y adaptativa de la esfera psicológica, y que incorporamos en la lista cada vez más larga de causas genéticas de la discapacidad intelectual.

¿Qué está ocurriendo aquí? Detectamos el origen de proceso: los cambios genéticos. Y después observamos la consecuencia final de ese proceso: el trastorno. Pero nos falta conocer todo lo que ocurre entre medio del punto inicial y el punto final. Ése es nuestro reto y nuestro objetivo: especificar “qué es lo que lleva a qué”. Lo señaló hace ya 25 años el genetista David Comings:

“Nos encontramos en la irónica situación de poder saltar a la última línea de la página sin haber leído el resto; es decir, sin necesidad de identificar el producto primario derivado del gen o el mecanismo bioquímico básico de la enfermedad".

¿Qué gen o grupo de genes predispone a un individuo a desarrollar precozmente la enfermedad de Alzheimer, la diabetes, la hipertensión, la obesidad? ¿Qué gen o genes provocan la predisposición genética al alcoholismo, o a una determinada personalidad, o a algún otro rasgo en el límite entre lo biológico y lo conductual? En nuestro caso, ¿de qué modo los genes – y los trastornos genéticos – influyen sobre las conductas de las personas afectadas? Y ahora daremos el paso definitivo. Puesto que la discapacidad intelectual implica conducta y cognición, ¿de qué modo la alteración de unos genes, que es origen de esa forma concreta de discapacidad intelectual, de un síndrome concreto, afecta a esa conducta y a esa cognición? Al plantear esta pregunta, implícitamente afirmamos que genes concretos operan para determinar formas concretas de conducta y aprendizaje. Y quizá estamos yendo demasiado deprisa porque, sin duda, esto requiere mucha matización.

Fenotipos conductuales


Al considerar el modo en que los trastornos genéticos afectan a la conducta, nos vemos apremiados a introducir la realidad del ‘fenotipo conductual’, como la transición que hay desde la dotación genética de una persona, o genotipo, al resultado o la expresión observable de la conducta, el fenotipo. Siguiendo a Dykens (1995), los fenotipos conductuales significan que “las personas que tengan una determinado síndrome muestran ciertas consecuencias en su conducta y desarrollo con una mayor probabilidad o posibilidad que las personas que no tienen dicho síndrome”. Esta definición pone de relieve ciertos temas que vamos a ir analizando.

Muchos de los individuos con un determinado síndrome, pero no todos, mostrarán las conductas ‘características’ de ese síndrome


A diferencia de otras definiciones, la de Dykens destaca su naturaleza probabilística. Es decir, aunque muchas personas con una discapacidad intelectual concreta de causa genética mostrarán la conducta o conductas ‘características’ de ese síndrome, raro será que la muestren todas y cada una de ellas. Como tampoco todas las que la muestren lo harán en el mismo grado o nivel de gravedad, o incluso en el mismo momento de su desarrollo. Porque existe una variabilidad ‘intra-síndrome’ dentro de cada síndrome de discapacidad intelectual de causa genética. Y esto lo vemos también en las consecuencias físicas o fenotipo físico de un síndrome determinado.

Si bien las razones de esta variabilidad intra-síndrome son sin duda complejas, el tema más importante se refiere a los medios por los que los efectos de los trastornos genéticos son probabilísticos. Y así, en lugar de que un trastorno genético determine de manera plena una consecuencia conductual –de modo que todas las personas con ese trastorno muestren una conducta o conjunto de conductas idénticas y provocadas genéticamente– se conceptualizan mejor los trastornos genéticos como elementos que predisponen a la persona a tener una u otra conducta relacionada con esa etiología. Por este motivo, una conducta o grupo de conductas concretas aparecerá con mayor frecuencia (o con mayor intensidad) en un trastorno genético específico, pero rara vez o nunca un trastorno genético provocará una particular conducta (o conductas) en todas las personas afectadas.

Algunas conductas relacionadas con la etiología serán propias de un único síndrome, pero otras serán comunes a dos o más síndromes


El enfoque probabilístico de los fenotipos conductuales afirma que la conducta en cuestión se da más corrientemente en un síndrome genético específico que en los grupos con discapacidad intelectual en general. Deja sin aclarar el grado en el que la conducta o conductas aparece en sólo un síndrome o en más de uno.

Conexiones entre síndromes genéticos y consecuencias específicas a veces aparecen como algo único y otras no. En el primer caso, el de un patrón específico, el síndrome genético provoca frecuentemente un resultado particular que no se ve en otros síndromes genéticos.

Hasta ahora, parecen ser específicas de un único síndrome y de sólo ése las siguientes conductas:

- la hiperfagia extrema (comer en exceso) en el síndrome de Prader-Willi
- el quejido de gato en el síndrome 5p-
- la automutilación intensa en el síndrome de Lesch-Nyhan
- el pellizqueo del propio cuerpo y la colocación de objetos en los orificios del cuerpo en el síndrome de Smith-Magenis.
- el retorcimiento de manos en el síndrome de Rett


En otros casos, sin embargo, dos o más trastornos genéticos comparten conductas relacionadas con la etiología. Para dar sólo unos ejemplos, se ha demostrado ahora en chicos con síndrome X-frágil y en niños con síndrome de Prader-Willi una peculiar forma ventajosa de procesar de manera simultánea (holística, tipo-Gestalt), en lugar de hacerlo de manera secuencial (paso a paso). Igualmente, si se compara con grupos de discapacidad intelectual en general, se aprecia la hiperactividad más frecuentemente en niños con síndrome 5p y en muchachos con síndrome X-frágil. En ambos casos, se encuentra un patrón de puntos débiles y puntos fuertes o un tipo particular de psicopatología de la conducta maladaptativa en unos pocos trastornos genéticos en mucho mayor grado (o en un porcentaje mayor de individuos) que lo que normalmente se aprecia en los demás casos de discapacidad intelectual.

Un mismo sistema cerebral puede verse afectado por síndromes genéticos diferentes, y en tal caso inducirán ciertas conductas similares.


Tal como lo demuestran estos ejemplos, la situación se complica por cuanto varias conductas únicas y varias conductas específicas coexisten dentro del mismo síndrome. En efecto, el síndrome de Prader-Willi muestra como algo único el que la mayoría de los individuos tengan hiperfagia, pero las personas con este síndrome comparten con los chicos con síndrome X-frágil el mostrar una forma de procesamiento simultáneo y no secuencial (algo que no se ve en grupos con discapacidad intelectual de causas heterogéneas).

Por último, efectos conductuales parcialmente específicos parecen estar más en línea con muchas áreas de la genética, la psiquiatría infantil y la psiquiatría. De forma transversal entre estas diferentes disciplinas, los investigadores están analizando ahora las muchas vías –genéticas y ambientales– por las que uno llega a adquirir un determinado trastorno psiquiátrico. De este modo, muchos y diferentes genes, ambientes y experiencias pueden predisponer a un individuo a sufrir depresión, o rasgos autistas, o esquizofrenia. Como señala el genetista John
Opitz: ‘Las causas son muchas, pero las vías habituales por las que se desarrollan son pocas”.

Las conductas que guardan relación con la etiología aparecen en diversas áreas de la conducta


Al considerar los fenotipos conductuales, la mayoría de los investigadores piensan principalmente en conductas maladaptativas tan evidentes como la hiperfagia del síndrome de Prader-Willi o la grave automutilación del síndrome de Lesch-Nyhan. Con la posible excepción del lenguaje propio de ciertos síndromes (por ejemplo, el síndrome de Williams o el síndrome de Down), la mayor parte de los estudios basados en la etiología se han concentrado en la conducta maladaptativa y en los diagnósticos psiquiátricos propios de uno u otro síndrome genético de la discapacidad intelectual. Pero se pueden encontrar fenotipos conductuales que estén en relación con otros muchos dominios o territorios del funcionamiento humano.

A lo largo y ancho de los diversos síndromes genéticos que ocasionan discapacidad intelectual, se han observado conductas relacionadas con la etiología en las áreas de:

- la cognición,
- la lingüística,
- la vida social,
- la capacidad adaptativa
- la mala adaptación.


En algunos casos, los trastornos genéticos muestran conductas que uno dudaría en llamarlas ‘dominio’ propiamente. Así, muchas personas con el síndrome de Smith-Magenis muestran la conducta de pellizcarse a sí mismas, y estudios recientes muestran que los niños con el síndrome de Prader-Willi (sobre todo los que tienen la forma de deleción génica) ejecutan de forma excepcional los rompecabezas. Como quiera que se definan los dominios o áreas del funcionamiento psicológico, los fenotipos conductuales no tiene por qué limitarse a la conducta maladaptativa o a la psicopatología.

Los trastornos genéticos también generan efectos conductuales indirectos


La mayoría de los análisis sobre los efectos de los trastornos genéticos se refieren al modo en que dichos trastornos influyen sobre la conducta de los individuos que los tienen. Pero esos trastornos pueden también producir ‘efectos indirectos’ que implican al cómo otras personas responden ante esas conductas relacionadas con su etiología. Y es que los trastornos genéticos predisponen a los individuos con un síndrome determinado a mostrar conductas específicas (los efectos directos), las cuales, a su vez, provocan ciertas reacciones predecibles de otras personas (efectos indirectos).. esta observación se ajusta al modelo interactivo de Bell.

Para poner un ejemplo de cómo estos efectos indirectos pueden funcionar en los trastornos genéticos que cursan con discapacidad intelectual, los grupos de niños con síndrome de Down muestran por lo general menos problemas de conducta que otros con discapacidad intelectual.

Al mismo tiempo, se considera que estos niños son sociables y alegres en las puntuaciones e informes que dan las madres y los padres. ¿No podría esta relativa falta de conductas maladaptativas que muestran estos niños, y sus personalidades más sociales y alegres influir positivamente sobre los demás?

Admitamos que el síndrome de Down es un síndrome bastante común y bien conocido, para el que existe una extensa red de diversos grupos activos de padres, materiales y apoyo. En tal caso, los padres pueden ver más fácil criar a sus hijos simplemente por disponer de los apoyos que existen para el síndrome de Down. Aun así, parece lo más probable que las reacciones de los padres se vean parcialmente influenciadas por las conductas de sus hijos que son debidas a su etiología.


La conducta en los síndromes genéticos con discapacidad intelectual: ejemplos en dos áreas



De lo expuesto se deduce que el gran esfuerzo que hemos de realizar en la moderna investigación debe ir dirigido a establecer y perfilar los fenotipos conductuales y comportamentales propios de cada síndrome o etiología específicos de la discapacidad intelectual, en un trabajo conjunto en el que se concierte la definición biológica del síndrome en un determinado individuo con la definición psicológica. La definición biológica nos dará el perfil de su alteración génica, de las alteraciones cerebrales estudiadas y analizadas por métodos diversos (de estructura y función). La definición psicológica nos proporcionará el perfil de sus capacidades cognitivas, afectivas y emocionales, lingüísticas, adaptativas, etc.

Tal es, a nuestro juicio, la tarea más provocativa y urgente que nos aguarda. Y vamos ahora a presentar unos ejemplos de síndromes en los que estas propuestas han sido más desarrolladas: el síndrome de Down, el síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Williams. Pero no olvidemos que son más de 750 los síndromes genéticos asociadas con la discapacidad intelectual. Abordaremos aspectos relacionados, por una parte, con dimensión psicopatológica o conducta maladaptativa, y, por otra, con su perfil cognitivo.

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#22 Ge. Pe.

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Publicado el 11 febrero 2008 - 01:18


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Psicopatología y conducta maladaptativa


Síndrome de Prader-Willi


El síndrome de Prader-Willi afecta alrededor de 1 por 15.000 nacimientos. Alrededor del 70 % de casos de Prader-Willi se deben a una deleción en el brazo largo del cromosoma 15 derivado del padre (en el área q11-13, que afecta al gen SNRPN y quizá al NDN). El resto se atribuyen a una disomía materna uniparental (DMU) del cromosoma 15, en la que los dos miembros de la pareja 15 provienen de la madre. En ambas variantes del síndrome, hay una ausencia de la contribución paterna a esta región específica del genoma. Cuando la información que falta en esta misma región específica del cromosoma 15 es de origen materno, se origina un trastorno del desarrollo completamente diferente y más grave, el síndrome de Angelman.

Los niños entre 2 y 6 años desarrollan hiperfagia y un forma de conducta obsesionada por disponer de comida, buscándola afanosamente y almacenándola. La preocupación por la comida dura toda la vida y a menos que se siga una restricción dietética permanente, los individuos se hacen obesos. Son sin duda las complicaciones de la obesidad la principal causa de muerte en estos pacientes.

Incluso si se comparan con otros cuadros de retraso mental, los niños y adultos con el síndrome de Prader-Willi muestran altas tasas de una extensa variedad de problemas de conducta. Como se muestra en la tabla 1, la mayoría de los individuos –pero no todos– muestran accesos de mal genio, agresión, terquedad, hipoactividad, somnolencia excesiva durante el día e inestabilidad emocional. En los últimos años son varios los investigadores que se han centrado en las conductas obsesivas y compulsivas de esta población. Como es obvio, estas personas muestran obsesión por la comida, pero muchas de ellas tienen también otros tipos de obsesión y de conducta compulsiva.

Tabla 1. Porcentaje a partir de 100 individuos con síndrome de Prader-Willi, de edades entre 4 y 46 años, que muestran conductas específicas maladaptativas (Dykens y col., 2000)
http://www.down21.or...port_salud.html



#23 Ge. Pe.

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Publicado el 16 febrero 2008 - 07:42



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Un tema dificil... pero solo asi se aprende, trabajando...


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Muchas personas con síndrome de Prader-Willi, por tanto, tienen mayor riesgo de desarrollar trastornos obsesivo-compulsivos, de control del impulso o de otro tipo. Pero incluso los que no cumplen los criterios diagnósticos estrictos de estos trastornos psiquiátricos, a menudo muestran claras conductas maladaptativas que interfieren el funcionamiento óptimo de adaptación. Puede que también ocurra que existan diferencias de conducta entre los casos de Prader-Willi producidos por deleción paterna frente a los casos debidos a DMU materna. Los casos con deleciones, por ejemplo, pueden mostrar CIs más bajos, especialmente los verbales. O bien tener problemas de conducta más frecuentes y graves. Se necesitarán nuevos estudios para esclarecer mejor el modo en que los trastornos psiquiátricos o las conductas de mala adaptación se diferencian entre las deleciones paternas y las disomías maternas, cuándo aparecen esos problemas, y qué variables genéticas, ambientales o familiares son las que guardan relación con estos problemas y condiciones psiquiátricas.

Síndrome de Williams


El síndrome de Williams aparece en 1 de cada 20.000 nacimientos. Se debe a una microdeleción en uno de los cromosomas 7 que incluye el gen para la elastina, una proteína que dota de fuerza y elasticidad a ciertos tejidos como son el corazón, la piel, los vasos sanguíneos y los pulmones. Las personas muestran a menudo hiperacusia, hipercalcemia, anomalías neuro-musculo-óseas y renales, y rasgos faciales característicos que se describen como de duende o diablillo, guapo y atractivo. Presentan con frecuencia alteraciones del aparato cardiovascular, especialmente estenosis aórtica supravalvular, y es probable que estos problemas vayan asociados a un trastorno de la elastina.

El síndrome de Williams es mejor conocido quizás por su perfil cognitivo-lingüístico. Muchas personas con síndrome de Williams muestran un marcado punto débil en el funcionamiento perceptivo y viso-espacial. Sin embargo, a pesar de estas dificultades con frecuencia realizan bien las tareas de reconocimiento facial. Y tienen su punto fuerte en el lenguaje expresivo, incluidos el vocabulario, la sintaxis, la semántica y la prosodia. Las primeras descripciones de una persona típica apuntaban a una personalidad agradable, inusualmente amigable, cariñosa, locuaz, interesada, sensible y encantadora en su interacción personal. Los adolescentes y adultos con el síndrome de Williams inician interacciones con los demás más frecuentemente (87 % de la muestra), disfrutan de las actividades sociales (83 %), tienen un humor agradable (100 %), atienden (94 %), empatizan con los sentimientos positivos de los demás. Pero al mismo tiempo, no se las arreglan bien para hacer o para mantener los amigos, y a menudo no discriminaban en sus relaciones con los demás, lo que podía ser peligroso.

Recientemente se ha empezado a concentrar la atención en las ansiedades y los miedos de esta población. Ansiedad generalizada, preocupación, pensamiento reiterativo, son rasgos que se ven frecuentemente en el síndrome de Williams y da la impresión de que las personas muestran un índice inusualmente elevado de miedos y fobias. Los miedos en las personas con síndrome de Williams son más frecuentes, abarcan un abanico más amplio, son más intensos y suelen ir asociados con alteraciones en sus ajustes socio-adaptativos.

Tabla 2. Temores mencionados por el 60 % o más de personas con síndrome de Williams (Dykens, 2003)

http://www.down21.or...port_salud.html

Pueden aparecer también otros problemas emocionales. Además de los temores y de la ansiedad, algunos jóvenes adultos con síndrome de Williams han de hacer frente a la depresión, la tristeza y la escasa autoestima.



Síndrome de Down


Siendo la causa más común de cromosomopatía que cursa con discapacidad intelectual, el síndrome de Down afecta a alrededor de 1 por cada 800 nacimientos, siendo mayor el riesgo de trisomía 21 cuando las mujeres tienen edad avanzada. Aunque fácilmente reconocible, es notable la variabilidad interindividual en su expresión fenotípica física:

Tabla 3. Frecuencia de características físicas y rasgos neonatales en el síndrome de Down

http://www.down21.or...port_salud.html

El síndrome de Down es el síndrome con discapacidad intelectual que más se ha beneficiado de la investigación sobre la conducta. Persisten las ideas estereotipadas que describen a las personas con síndrome de Down como alegres, amistosas, prestas a agradar, cariñosas –el llamado “síndrome del Príncipe Encantador”. Algunos trabajos, sin embargo, cuestionan esta visión. Los temperamentos pueden ser varios: activos, distraídos, o difíciles. A pesar de todo, persiste la idea estereotipada de su personalidad, coincidiendo investigadores y padres en que los niños y los adultos con síndrome de Down son particularmente encantadores y complacientes.

Estos atractivos rasgos no protegen a estas personas de mostrar algunos problemas de conducta como son la terquedad, la obstinación, la conducta agresiva y la psicopatología. Los niños con síndrome de Down muestran más problemas de conducta que sus hermanos sin síndrome de Down Entre el 13 y el 15 % de estos niños suelen tener dificultades de conducta de cierta importancia, cifras que aumentan, si se incluyen niños y adolescentes, hasta el 18 a 38 %. Los principales problemas pueden ser la hiperactividad con déficit de atención, los trastornos de conducta y de resistencia, y ocasionalmente los trastornos de ansiedad.

En contraste con estas alteraciones que podríamos llamar de exteriorización o hacia el exterior que aparecen en la niñez, parece que en los adultos con síndrome de Down se da una particular vulnerabilidad hacia los trastornos depresivos. Esta depresión viene señalada por su mayor tasa de síntomas internos en los adolescentes; por ejemplo, en un estudio reciente se vieron mayores síntomas de retraimiento y depresión en los individuos de 14 a 19 años, frente a muchachos de menor edad. En la adultez la depresión en el síndrome de Down se caracteriza frecuentemente por la pasividad, la apatía, el retraimiento y el mutismo, y son ya varios los casos bien descritos de depresión mayor. Las estimaciones de prevalencia de los trastornos afectivos en los adultos oscilan entre 6 y 11 %, varias veces superior a las de 1-3 % en el resto de la población con discapacidad intelectual.

No sabemos todavía a qué se debe que los adultos con síndrome de Down sean más vulnerables a la depresión. Una de las hipótesis implica a la demencia.

Por consiguiente, al considerar la psicopatología y conducta maladaptativa en las personas con síndrome de Down es preciso distinguir entere los niños, los adolescentes y los adultos. Mientras que sólo una relativamente pequeña proporción de niños con síndrome de Down muestran conducta problemática u otros trastornos, los adolescentes pueden mostrar más signos de retraimiento, y los adultos parecen claramente tener mayor riesgo de desarrollar depresión y demencia. Dejando aparte la depresión y la demencia, la tasa global de problemas psiquiátricos en la población con síndrome de Down es baja si se compara con otros colectivos con discapacidad intelectual. Si bien las personalidades sociables y cariñosas se asocian con tasas menores de psicopatología, no se ha estudiado todavía la interrelación que puede existir entre personalidad y psicopatología en los niños y adultos con síndrome de Down.

En resumen, vemos que ciertamente algunos síndromes parecen diferir en cuanto a su susceptibilidad para ofrecer uno u otro tipo de conducta maladaptativa o de condición psiquiátrica. Vemos también que estas susceptibilidades pueden cambiar con la edad. Volveremos a analizar los temas de por qué y cómo la variabilidad dentro de un mismo síndrome puede cambiar con la edad, una vez que examinemos primero los perfiles cognitivos de estos tres síndromes.



Perfiles cognitivos


Dos cuestiones previas. Primera: no vamos a discutir ahora lo que es la inteligencia y cómo se define y evalúa. Segunda: consideramos superada la “hipótesis de la estructura similar” en la discapacidad intelectual; por el contrario, las diversas áreas del funcionamiento intelectual muestran un perfil que no es homogéneo y similar sino diferente, con puntos débiles y fuertes. Pues bien, es posible que cada síndrome muestre un perfil característico, al menos en algunos de estos puntos.


Síndrome de Prader-Willi: el procesamiento simultáneo es superior al secuencial


A pesar de que se siga discutiendo sobre la naturaleza de la inteligencia humana, los test de CI han avanzado considerablemente comparados con los primeros métodos. Los actuales test de inteligencia usan diversas teorías para determinar los específicos puntos débiles y fuertes de la inteligencia de un niño. Uno de ellos es el Kaufman Assessment Battery for Children, o K-ABC (Kaufman y Kaufman, 1983), que distingue entre tareas cognitivas que exigen un procesamiento simultáneo y las que requieren un procesamiento secuencial. El procesamiento simultáneo conlleva la integración y la síntesis de los estímulos como un todo unificado, mientras que el secuencial utiliza un orden secuencial, paso a paso, para resolver los problemas.

Los perfiles K-ABC de niños y jóvenes con síndrome de Prader-Willi muestran que tienen su punto débil en el procesamiento secuencial, y un punto relativamente fuerte en el procesamiento simultáneo. Por tanto, los adolescentes y jóvenes adultos muestran especiales dificultades en las tareas secuenciales, como es el imitar con un determinado orden una serie de movimientos de manos o recordar una serie numérica hablada. En cambio, lo hacen razonablemente bien en tareas que les exige identificar un cuadro en su globalidad a partir de un dibujo incompleto. Esta debilidad relativa no se aprecia en los niños con síndrome de

Down o con otras causas de discapacidad intelectual. Los chicos con síndrome X-frágil comparten también este patrón en el que lo simultáneo aventaja a lo secuencial. En resumen, pues, el perfil ‘Prader-Willi’ no es exclusivo del síndrome Prader-Willi sino que es compartido por al menos otro trastorno de discapacidad intelectual de causa genética.

Lo que puede ser exclusivo, sin embargo, es la propensión de los niños con síndrome de Prader-Willi a ejecutar excepcionalmente bien los puzzles o rompecabezas. Se aprecia esta habilidad principalmente en los niños que sólo tienen el síndrome en su forma de deleción.

Ahora bien, estas habilidades simultáneas nos lleven a desarrollar estrategias específicas de intervención. Los niños con síndrome de Prader-Willi (así como los niños varones con síndrome X.frágil) es posible que tengan dificultades con la fonética y la descodificación de palabras; con la descomposición de los problemas de matemática o de ciencia en sus componentes; con la interpretación de las partes o rasgos de un diseño o dibujo; con la comprensión de las reglas de un juego; con el seguimiento de instrucciones orales; y con el recuerdo de detalles específicos y la secuencia de un relato. Como casos extremos de ‘estudiantes simultáneos’, los niños con síndrome de Prader-Willi tendrán dificultad para cualquier tarea que implique información presentada en una forma temporal o paso a paso.

En cambio, como es propio de los ‘aprendices simultáneos’ que no tienen discapacidad intelectual, tendrán sus puntos fuertes en otra clase de tareas: un mejor reconocimiento visual de las palabras; comprensión de los principios globales de matemáticas o ciencia que utilizan materiales concretos, tangibles; la utilización de mapas, diagramas o cartas. Siempre que el material se presente todo de golpe, de un modo conjunto y holístico, su ejecución será relativamente mejor. Al destacar la relativa preferencia por el procesamiento simultáneo de los niños con síndrome de Prader-Willi, los educadores especiales pueden maximizar el aprendizaje del estudiante, evitando así la frustración que los alumnos pueden experimentar si se les ofrece enseñanzas que requieren niveles altos de procesamiento secuencial.


Síndrome de Down: el procesamiento visual es superior al auditivo


Los niños con síndrome de Down muestran un perfil cognitivo-lingüístico distinto –que puede también ir ligado a intervenciones educativas prometedoras. En primer lugar, tienden a tener pobres habilidades lingüísticas, especialmente con la gramática, la articulación y el lenguaje expresivo en general. A la inversa, muestran relativa habilidad en la memoria a corto plazo de naturaleza visual frente a la auditiva. Los niños con síndrome de Down ejecutan mucho mejor los subtests de tipo visual de K-ABC que los de tipo auditivo, y este patrón de supremacía de lo visual sobre lo auditivo se mantiene también en los subtests de memoria a corto plazo del Stanford-Binet IV. Y, al igual que lo observado en relación con la psicopatología y conducta maladaptativa, estas diferencias resultan más pronunciadas conforme aumenta la edad cronológica.

Al igual que ocurre en el síndrome de Prader-Willi, los perfiles cognitivos en el síndrome de Down se prestan a diseñar técnicas de intervención que sean específicas para esa etiología. Es decir, más que apoyarse en un canal auditivo que es más débil, los niños con síndrome de Down se beneficiarán más si se les presenta la información por vía visual. Asociando la información auditiva con pistas o modelos visuales (fotos, dibujos), los maestros aseguran que los niños comprendan más contenidos, evitando así su déficit de memoria y procesamiento auditivos.

Teniendo en cuenta ambas situaciones, la escasa habilidad expresiva verbal y el buen procesamiento visual, fue como Sue Buckley en Inglaterra y Troncoso en España han promocionado durante años la enseñanza de la lectura para los niños con síndrome de Down.

Las habilidades lectoras de los niños con síndrome de Down podían ir por delante de su capacidad lingüística.

En los años preescolares, la enseñanza de la lectura puede constituir incluso un modo de favorecer el lenguaje de los niños con síndrome de Down. Se ha comprobado que:

• las palabras nuevas aprendidas en los cartones pronto se incorporaban en el lenguaje de los niños

• la lectura de frases de dos o tres palabras ayudaba que se pronunciaran las mismas frases en el habla

• la lectura de frases correctas promovía el uso de palabras funcionales y una correcta gramática y sintaxis en el habla

• la enseñanza temprana de la lectura conseguía niveles de alfabetización cercanos a los de los demás niños de la misma edad cronológica

• la práctica lectora mejoraba la fonología y la articulación de los niños con síndrome de Down

Así, pues, la enseñanza de la lectura es una estrategia educativa prometedora para los niños con síndrome de Down.

Síndrome de Williams: el procesamiento lingüístico es superior al visoespacial


En contraste con los niños con síndrome de Down, los que tienen síndrome de Williams muestran a menudo niveles altos de habilidades lingüísticas, como son el vocabulario, la gramática y el contar relatos.

En cambio, ejecutan francamente mal las tareas que impliquen habilidad visoespacial. Parecen incapaces de dibujar imágenes integradas, y esta ejecución tan pobre puede significar la existencia de problemas para ‘ver el bosque a partir de los árboles’, o de un grave retraso en sus habilidades visoespaciales. En ambos casos, las tareas visoespaciales parecen ser especialmente difíciles para estos niños.

Desde el punto de vista educativo, puede resultarles beneficioso utilizar lenguaje verbal para enseñar todo un conjunto de tareas. Estos niños se podrían beneficiar de tareas educativas que supongan contar cuentos y jugar con juegos sobre palabras y rimas. Pueden ser útiles las tareas de ‘muestra y di’, los análisis y discusiones de grupo, y otras tareas de carácter verbal y en grupo.

En contraste con, digamos, los niños con síndrome de Down, los que tienen síndrome de Williams pueden responder mejor a un enfoque fonético de la lectura; poner énfasis en las correspondencias letra-sonido puede resultar más fácil para estos niños que la estrategia de la palabra completa. Dadas las aficiones y habilidades musicales de muchos niños con síndrome de Williams, puede ser también útil la utilización de la música en muchas de las intervenciones educativas.

Además de tener su punto fuerte en lo lingüístico y su punto débil en lo visoespacial, se ha dicho también que son amistosos y extrovertidos. Aunque esta orientación ‘hipersocial’ y de amistad indiscriminada puede resultar problemática, los maestros pueden capitalizar estos rasgos de la personalidad de los niños a base de hacerles participar en grupos de aprendizaje cooperativo, rol-play y contenido académico con expresión activa. Son muchas las tareas escolares que se pueden enseñar a un niño con síndrome de Williams utilizando intervenciones de carácter lingüístico, musical y social.

Conclusiones


De lo expuesto sobre los fenotipos conductuales, podemos proponer las siguientes conclusiones:

1. Los síndromes específicos muestran perfiles diferentes en la conducta maladaptativa, y puntos débiles y fuertes en el área cognitiva.

2. Los trastornos genéticos predisponen a los individuos afectados tanto a conductas y perfiles que son específicos como a otros que sólo lo son parcialmente.

3. Los fenotipos conductuales varían con la edad cronológica.

4. La variabilidad observada dentro de un mismo síndrome proviene de fuentes diversas: el estado genético y el ambiente.

5. Las conductas analizadas en función de la etiología permiten aplicar técnicas de intervención más precisas y especializadas.

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El presente trabajo es una versión libre y modificada por el tercer autor para Canal Down21, basada en el capítulo “Genetics and behavioural aspects: application to maladaptive behaviour and cognition”, publicado en el libro “Intellectual Disabilities: Genetics, Beahviour and Inclusion”, edit. por J.A. Rondal, R.M. Hodapp, S. Soresi, E.M. Dykens, L. Nota. (Whurr Publishers, London 2004). La bibliografía puede solicitarse a: [email protected] Con autorización.


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#24 Ge. Pe.

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Publicado el 18 febrero 2008 - 05:13

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Esta página enseña muchas cosas, por una parte entender el sindrome humano, por otra explicar su estudio, los alcances terapeuticos y los esfuerzos por buscar soluciones.

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LOS MODELOS ANIMALES DEL SÍNDROME DE DOWN


¿Para qué sirven los modelos animales?
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Sirven básicamente para estudiar las enfermedades humanas: cómo se producen, cómo evolucionan y, sobre todo, cómo pueden ser tratadas.

Primero se intenta reproducir en el animal la enfermedad en cuestión, de forma que se manifieste lo más similarmente posible a como lo hace en el ser humano.

Por otra parte, en los modelos animales se aplican técnicas de análisis que no sería posible hacerlo en la especie humana por razones éticas.

Por último, la aplicación de posibles medidas terapéuticas para aliviar o curar la enfermedad nos permitirá calibrar su eficacia o sus peligros antes de probarlas en la especie humana.


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¿Por qué son necesarios los modelos animales para estudiar el síndrome de Down?


El síndrome de Down es el resultado del desequilibrio que provoca el exceso de los genes presentes en el cromosoma 21 humano, ya que las células de las personas con síndrome de Down tienen tres cromosomas 21 en lugar de dos.

Ello significa que las diversas características visibles de estas personas (su fenotipo) se deben a la manera desequilibrada en que funcionan los genes de este cromosoma (su genotipo).

Conocemos ya la estructura química de una amplia mayoría de los genes del cromosoma 21 humano, pero aún desconocemos la función exacta que desempeñan en el organismo: cuándo, cómo y dónde actúan para realizar una determinada función. (Ver: Salud-biomedicina / Genética / Listado actualizado). Asimismo, no sabemos todavía qué alteraciones (de las que observamos en el síndrome de Down) son debidas a la presencia de tres copias de genes (una por cada cromosoma 21) en lugar de dos. Es decir, cuál o cuáles son los genes que, por el hecho de estar sobreexpresados en la trisomía 21, van a originar las alteraciones cerebrales responsables de la discapacidad intelectual, o la cardiopatía, o las alteraciones dentarias, o una catarata, o una enfermedad celíaca, etc. Hablamos de sobreexpresión de un gen cuando tiene más copias de las debidas, y produce, por así decir, un exceso de información.

Además, ¿es la sobreexpresión (sobreinformación) de un determinado gen la responsable de un único rasgo fenotípico? ¿O, por el contrario, tiene que concurrir la sobreexpresión de varios genes para producir un determinado rasgo? Aunque existan teóricamente tres copias de un determinado gen en lugar de dos, ¿provocan siempre un desequilibrio, o su acción depende también de cómo actúen los demás genes del cromosoma 21, e incluso los de los otros 44 cromosomas?

Estos y otros interrogantes indican la gran ignorancia que todavía tenemos para explicar lo que ocurre en el síndrome de Down. Y las técnicas para resolver estas cuestiones son tan complejas que no se pueden utilizar en la especie humana. Tenemos, pues, que recurrir a los animales de experimentación. Tenemos que disponer de modelos animales.

¿Es posible reproducir en el animal el síndrome de Down?


Dado que cada especie animal tiene su dotación genética (que es, precisamente, la que hace que un individuo pertenezca a una especie determinada y no a otra), podría parecer contradictorio intentar reproducir en un animal de experimentación una enfermedad provocada por las alteraciones de los genes de un ser humano.

¿Es que podemos conseguir animales que tengan tres cromosomas 21, teniendo en cuenta que el cromosoma 21 humano no se parece al cromosoma 21 de otros animales, y que hay animales que, por su menor número de cromosomas, ni siquiera tienen cromosoma 21.

Sucede, sin embargo, que aunque nuestros cromosomas sean distintos a los de los animales, tenemos infinidad de genes idénticos, muchos de los cuales, además, realizan funciones bioquímicas parecidas a las que realizan en la especie humana. Bien es verdad que pueden estar situados y repartidos por el conjunto de cromosomas de una manera completamente diferente. Y, por supuesto, la función conjunta que desarrollan es diferente en cada especie: por eso el gato es gato y no es perro, y la mosca es mosca y no es un ratón.

Es muy frecuente, en la investigación con animales, intentar trabajar con especies de reproducción rápida (como el ratón), cuyos individuos sean bien manejables, y cuyas variables genéticas y ambientales puedan ser estrictamente controlables. El ratón es un animal ideal.

El ratón trisómico


El genoma del ratón, hoy en día, es perfectamente conocido. Y se ha podido comprobar que sólo posee 19 pares de cromosomas más los sexuales y que su cromosoma 16 contiene una porción en la que existe un gran número de genes similares o idénticos a genes presentes en el cromosoma 21 humano.

Estos genes están situados en un segmento de este cromosoma 16 del ratón que es denominado “crítico para el síndrome de Down”, pues el orden en que están situados es idéntico al que presentan sus homólogos en el cromosoma 21 humano. (Fig. 1) (No se da aca)

¿Quiere esto decir que si conseguimos un ratón con tres cromosomas 16 (trisomía 16 murina, de mus/muris que en latín significa ratón) es como si tuviéramos un modelo perfecto de trisomía 21 humana?. La respuesta es NO, porque el cromosoma 16 de ratón contiene también más genes que corresponden a otros cromosomas humanos que no son el 21, y porque en el 21 humano existen genes que no corresponden al 16 del ratón sino a otros cromosomas. Es decir, el paralelismo no es perfecto. ¿Qué podemos hacer, entonces?

Los investigadores han conseguido una aproximación a lo que podría ser una situación ideal. Por distintos métodos, han elaborado una raza o especie nueva de ratón cuyas células poseen dos cromosomas 16 (lo normal) más un tercer segmento del 16, precisamente el segmento más rico en genes propios del cromosoma 21 humano. Se trata, pues, de una trisomía “parcial” del cromosoma 16 del ratón, en la que habrá tres copias de todo un significativo conjunto de genes similares a los del cromosoma 21 humano, más dos copias de otros genes que nada tienen que ver con los del cromosoma 21. Es el modelo de ratón con trisomía parcial o ratón trisómico. De él existen algunas variantes según cuál sea la longitud del segmento que está triplemente representado. La más empleada es la especie llamada Ts65Dn, que ha sido muy estudiada en España (ver fig. 1), pero existen otras como son el ratón Ts1Cje y el Ms1Ts65.

El ratón transgénico


Pero nuestro objetivo de investigación puede ser diferente. Y en lugar de querer conocer las consecuencias de la sobreexpresión (sobreinformación) de un conjunto grande de genes (al fin y al cabo, eso es lo que sucede en el síndrome de Down), el investigador desea saber cuál es la consecuencia de que se sobreexprese un único gen o, como mucho, dos o tres o unos poquitos. ¿Por qué puede desear eso? Porque quiere conocer la acción patológica (qué tipo de enfermedades podría generar) de cada uno de los genes, uno a uno. A lo mejor, así se conoce cuál es el gen cuya sobreexpresión es responsable de un rasgo fenotípico completo, p. ej., la cardiopatía. Es decir, se trata de establecer la correlación más estricta entre genotipo y fenotipo.

¿Cómo se consigue un ratón transgénico? En la fig. 2 (no se da aca) se presenta el método de forma resumida. Se introduce o inyecta una copia del gen que se desea estudiar, llamado transgén, en la parte masculina (pronúcleo masculino) de un óvulo que ha sido fertilizado pero no ha iniciado su división. Y se implanta este huevo que ya lleva consigo el transgén en la matriz de una hembra que ha sido preparada previamente para poder anidar el huevo fecundado y consumar el embarazo hasta su terminación. De este modo, ya desde la primera célula existen tres copias del gen en lugar de dos: la copia masculina, la copia femenina, y la transferida artificialmente: el transgén.

El ratón así engendrado nacerá con tres copias de ese particular gen en sus células.


Se han conseguido ratones transgénicos para un cierto número de genes del cromosoma 21 humano. El estudio de las alteraciones observadas en estos ratones nos permite deducir que son debidas a la presencia y expresión de tres copias de ese gen. Eso es lo que se describe, por ejemplo, en el resumen del mes (octubre 2001) para el gen Dyrk1A, pero se han producido transgénicos para otros genes; por ej., Cu/ZnSOD, PFKL, S100b, Sim2, Ets2, APP, PEP19, DSCR1.

Este modelo, como se ve, es diferente del trisómico pero lo complementa. No es perfecto por varias razones: sólo se sobreexpresa un gen o unos pocos (si la inyección ha sido de varios genes en lugar de uno solo). Pero en la trisomía 21 se sobreexpresan muchos conjuntamente, y hoy sabemos que los unos influyen sobre los otros. Es decir, que tres copias de un gen pueden no provocar los mismos efectos que tres copias de varios genes actuando simultáneamente. Pero, en cualquier caso, se trata de una buena aproximación en la que se confía mucho para obtener óptima información sobre el síndrome de Down, como después se explicará.

El ratón transcromosómico


Es una estrategia relativamente novedosa que implica la transferencia de cromosomas humanos completos o parciales a los ratones, a través de la línea germinal. Estos ratones serán portadores de todo o parte del cromosoma humano 21 como un cromosoma adicional. Es evidente que un ratón puede expresar en sus tejidos los genes de otra especie, como es la humana.

¿Qué resultados esperamos obtener de los estudios en estos modelos?


Tres son los grupos de resultados que pretendemos alcanzar:

1.- Relacionar con exactitud los rasgos fenotípicos del síndrome de Down con los genes cuya sobreexpresión es responsable de que aparezcan. ¿Cuál o cuáles son los genes implicados en la aparición de la discapacidad intelectual, de la cardiopatía, etc.?

2.- Conocer los mecanismos por lo que eso sucede: ¿qué hace la sobreexpresión de un gen para que aparezca una modificación patológica en un determinado órgano, y a una determinada edad, en una determinada persona con síndrome de Down?

3.- Probar las medidas terapéuticas que puedan ser útiles a corto y a largo plazo.

a) Unas pueden ser de carácter génico -la llamada terapia génica- que tratará de modificar o silenciar la acción excesiva de un gen.

b) Otras pueden ser de carácter químico: si sabemos que la sobreexpresión de un gen origina un producto en exceso, es posible que podamos frenar esa excesiva producción mediante un fármaco que inhiba su elaboración.

c) Otras pueden ser de naturaleza inmunológica, mediante la producción de vacunas que impidan o neutralicen la acción de los compuestos nocivos originados por la sobreexpresión de los genes.

d) Otras pueden ser de carácter general: ¿habrá fármacos o estrategias que mejoren el comportamiento o los mecanismos de aprendizaje?




Algunas de estas medidas terapéuticas ya se están estudiando en los laboratorios. Por ejemplo, se están analizando sustancias químicas y vacunas que puedan frenar las consecuencias del exceso del gen APP, que está implicado en la tendencia que las personas con síndrome de Down tienen para evolucionar hacia la enfermedad de Alzheimer. Y se está estudiando la influencia de medidas estimuladoras del ambiente sobre la capacidad de aprendizaje.



Jesús Flórez
Catedrático de Farmacología
Universidad de Cantabria


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#25 Ge. Pe.

Ge. Pe.

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Publicado el 24 febrero 2008 - 07:10


Como hemos dicho, no es lectura fácil, pero muy valiosa en todo sentido...

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ENFERMEDADES MONOGÉNICAS DEL CROMOSOMA 21 HUMANO

¿Qué es una enfermedad monogénica?


Además de la patología provocada por el hecho de que exista o de que falte un cromosoma entero más, correspondiente a un determinado par, o una parte de él (trisomía si hay uno más, monosomía si falta), ocurre que pueden aparecer mutaciones en un único gen de uno de los cromosomas componentes del par.

La mutación significa que hay una modificación en la secuencia de nucleótidos del ADN de ese gen, y que eso origina un cambio en la síntesis de proteína de la que ese gen es responsable. El cambio puede consistir en que:

- no se pueda formar la proteína en cuestión

- se forme en poca cantidad

- se forme en exceso

- se forme una proteína algo distinta.

En ocasiones, la mutación no se acompaña de expresión patológica alguna, bien porque la proteína implicada sea irrelevante, o porque su alteración pueda ser compensada de forma espontánea y natural, o porque el gen sea de carácter recesivo.

Pero en otros casos, la consecuencia de la mutación provoca una alteración orgánica que se puede manifestar en uno o varios órganos del cuerpo, originando así una enfermedad que llamamos monogénica. Puesto que la enfermedad monogénica deriva de la mutación de un gen, esta mutación puede ser transmitida a la descendencia de forma recesiva o dominante, según las características del gen.

En el caso del cromosoma 21


Como muy bien sabemos, la presencia de un tercer cromosoma 21 humano (HSA21) o de parte sustancial de él origina el síndrome de Down.

De forma progresiva se van identificando mutaciones de un único gen en el HSA21, y las enfermedades monogénicas que de esa mutación se derivan.


A continuación exponemos una tabla de las enfermedades monogénicas asociadas a mutaciones de genes del brazo largo del HSA21. La tabla ha sido elaborada por el Dr. Carlos Pucharcós (Centro de Genética Médica y Molecular, IRO, Barcelona), y va acompañada de un listado bibliográfico completo de referencias que en esa tabla se citan.


Las características de los genes aparecen en la página Listado de Genes.

Tabla de las enfermedades monogénicas asociadas al brazo largo del cromosoma humano 21. Se indica el número de OMIM, el gen responsable y el tipo de herencia que presenta.


http://www.down21.or...port_salud.html



DYRK1A:
un gen candidato para el síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer



María Martínez de Lagrán, Mara Dierssen
Programa Genes y Enfermedad,
Centro de Regulación Genómica, Barcelona



El gen DYRK1A: naturaleza y funciones
Patrón de expresión de Dyrk1A en el sistema nervioso central
Papel de Dyrk1A en el neurodesarrollo
Papel de Dyrk1A en procesos cognitivos
Papel de Dyrk1A en la función motora
Papel de Dyrk1A en procesos neurodegenerativos
Consecuencias de la manipulación in vivo del gen Dyrk1A




El gen DYRK1A: naturaleza y funciones




Sobre la base de los datos obtenidos en estudios experimentales durante los últimos años, se puede proponer que el gen DYRK1A podría desempeñar un papel importante en la patogenia del síndrome de Down, tanto durante la gestación como en la vida adulta, debido a su participación en diversos aspectos estructurales y funcionales del sistema nervioso central (SNC). El gen DYRK1A (Dual specifity Yak1- Related Kinase) es un gen de copia única que se localiza entre las regiones 21q22.13 y 21q22.2 del cromosoma humano 21 (HSA21) enmarcado dentro de la llamada región crítica “síndrome de Down” (DSCR) (Hattori et al. 2000). Es homólogo al gen minibrain (mnb) de Drosophila (Tejedor et al., 1995). Clonado en 1996 por diversos grupos de investigación (Guimera et al. 1996; Shindoh et al. 1996; Song et al. 1996), DYRK1A se extiende a lo largo de 150 kb y está constituido por al menos 14 exones, 11 de los cuales son codificantes (Wang et al. 1998; Guimera et al. 1999). Da lugar a 2 isoformas proteicas de 763 y 754 aminoácidos, ésta última como resultado del procesamiento alternativo del exón 6 (Kentrup et al. 1996; Guimera et al. 1999).

DYRK1A codifica para una enzima llamada serin/treonin quinasa de actividad dual de 90 kDa (Kentrup et al. 1996), que fosforila sustratos exógenos en residuos serina/treonina, pero para ello tiene que autofosforilarse en residuos tirosina (Becker y Joost 1999; Kentrup et al. 1996; Wiechmann et al. 2003; Lochhead et al. 2005). El dominio catalítico está constituido por 11 subdominios (I-XI) que incluyen un motivo de cuatro leucinas que podría formar una estructura de cremallera de leucinas, generalmente implicada en interacciones proteína-proteína o proteína-DNA. Junto al dominio catalítico existe una secuencia altamente conservada en todas las quinasas de la familia DYRK particularmente rica en residuos acídicos (DH box) que junto al dominio catalítico podría ser responsable de la estructura terciaria de la proteína (Becker y Joost 1999; Himpel et al. 2001). En la región carboxi-terminal del dominio catalítico se localiza un dominio PEST rico en serinas y treoninas, posiblemente implicado en la degradación de las proteínas. Las secuencias del dominio catalítico y DH-box se encuentran altamente conservadas en los genes ortólogos de DYRK1A de diferentes especies invertebradas (Mnb en D. melanogaster; Yak1p, en S. cerevisiae; Pomp1 en S. pombe, mbk-1 en C. elegans). Esto significa que esta quinasa realiza una función muy importante que se conserva a lo largo de la evolución evolutivamente conservada en la regulación celular.

DYRK1A presenta a su vez dos señales de localización nuclear (SLN), una en el extremo amino terminal (Becker et al. 1998) y otra entre los dominios catalíticos X-XI (Alvarez et al. 2003) rica en histidinas responsables de su localización subcelular a nivel del núcleo. Esto significa que DYRK1A actúa también a nivel del núcleo celular. La localización nuclear de DYRK1A ha sido demostrada por varios grupos de investigación (Hammerle et al. 2003; Marti et al. 2003; Alvarez et al. 2003), como lo ha sido su capacidad de participar en la regulación de la actividad de diferentes factores de transcripción como STAT3, Gli-1, FORKHEAD, eIF2Be, CREB, 14-3-3, NFAT a través de su fosforilación (Matsuo et al. 2001; Yang et al. 2001; Kim et al. 2004; Woods et al. 2001a; 2001b;Mao et al. 2002; Arron et al. 2006).

El patrón de localización subcelular de DYRK1A con la posibilidad de trasladarse al núcleo y la variedad de sustratos tanto citoplasmáticos como nucleares sobre los que opera esta quinasa, sugieren la participación de DYRK1A en una gran variedad de funciones fisiológicas y, por tanto, posiblemente en diferentes procesos patológicos.

Antes de iniciar el recorrido por los diferentes hallazgos relativos a DYRK1A es necesario considerar para su correcta interpretación los siguientes hechos:

1. La mayor parte de los sustratos de fosforilación se han identificado in vitro y para muchos de ellos aún no hay constancia in vivo.

2. DYRK1A participa en el neurodesarrollo, por lo que los efectos de su desregulación en el adulto pueden ser consecuencia de alteraciones del neurodesarrollo no compensadas.

3. Su localización subcelular puede variar posiblemente con consecuencias funcionales lo que dota de una gran flexibilidad funcional a este gen


La razón del que el gen DYRK1A haya sido implicado en la patogenia del síndrome de Down se basa en que: a) se encuentra localizado en la DSCR, b) tiene un característico patrón de expresión en tejidos fetales y adultos (Guimera et al. 1996; 1999; Shindoh et al. 1996; Song et al. 1996), y c) es sobreexpresado tanto en el cerebro de la persona con síndrome de Down como del ratón Ts65Dn (Guimera et al. 1999). Además, datos experimentales que se exponen más adelante han sugerido que es un gen dosis sensible, es decir, que la variación en las copias de gen va acompañada de variación correlativa en sus productos de expresión (RNA, proteína), por lo que su sobrexpresión podría conducir a un importante desajuste de diversos procesos celulares.



Patrón de expresión de Dyrk1A en el sistema nervioso central


En el ratón se ha detectado un patrón específico de expresión de Dyrk1A en diversas regiones del cerebro mediante hibridación in situ. En estadíos embrionarios, Dyrk1A se expresa de forma ubicua, aunque con mayor intensidad en retina, bulbo olfatorio y médula espinal, mientras que en el cerebro adulto aparece en corteza cerebral, en el cerebelo, en neuronas piramidales del hipocampo y en diversos núcleos hipotalámicos (Song et al. 1996; Guimera et al. 1996; Rahmani et al. 1998), estructuras que se encuentran afectadas en mayor o menor grado en el síndrome de Down. De manera similar, la expresión proteica de Dyrk1A en ratón se localiza principalmente en el bulbo olfatorio, núcleos motores profundos y cerebelo (Marti et al. 2003). El estudio de expresión de la proteína revela una elevada expresión durante los estadíos embrionarios que disminuye gradualmente en etapas postnatales (Okui et al. 1999), indicando una regulación diferencial entre la transcripción del RNAm y el recambio proteico. Este patrón de expresión tan intenso durante el desarrollo, sugiere un papel relevante en la neurogénesis y en la diferenciación neuronal.

En el cerebro humano adulto, DYRK1A se expresa en regiones afectadas en el síndrome de Down como son las capas superficiales de la neocorteza, en el hipocampo principalmente en CA1, en el núcleo caudado y en el tálamo. El patrón de expresión de DYRK1A en cerebro humano es ligeramente diferente al detectado en cerebro de ratón adulto y no sólo varía entre las diversas regiones del cerebro sino también entre diferentes tipos neuronales dentro de una misma estructura cerebral. A modo de ejemplo, en el cerebelo humano no se observa marcaje frente a esta proteína (Wegiel et al. 2004), mientras que en ratón existe una expresión intensa en la corteza cerebelosa (Marti et al. 2003). Este patrón temporal de expresión más intenso y generalizado durante el desarrollo y más específico y restringido en el adulto sugiere funciones diferenciales para este gen a lo largo de la vida del organismo. Ello tiene claras implicaciones en la interpretación de las alteraciones observadas en el adulto que pueden ser específicas o derivadas de la alteración pre- o postnatal.



Papel de Dyrk1A en el neurodesarrollo



Además de su elevada expresión durante el periodo embrionario, otros datos experimentales sugieren la implicación de Dyrk1A en el desarrollo del SNC. Los resultados son muy significativos, tanto si se provoca una pérdida de función del gen como si aumenta la función. En el primer caso, tanto la mosca Drosophila mutante con pérdida de función de mnb (Tejedor et al. 1995) como el ratón con haploinsuficiencia de Dyrk1A (una sola copia del gen: Dyrk1A+/-) (Fotaki et al. 2002) presentan una reducción del tamaño cerebral, con mayor afectación de ciertas áreas. En el segundo caso, en cambio, en modelos murinos que sobreexpresan Dyrk1A se han detectado cambios de tamaño cerebral si bien éstos son dispares. Así, el ratón con trisomía parcial que contiene tres copias del gen (Ts65Dn) presenta una reducción, mientras que el ratón YAC527Fe muestra un incremento comparado con sus respectivos controles. Estos cambios en el volumen cerebral parecen ser debidos a cambios en el número de células generadas durante el proceso proliferativo del desarrollo postembrionario, involucrando a DYRK1A en la neurogénesis. De hecho, Dyrk1A se expresa transitoriamente en células neurales progenitoras durante la transición desde las divisiones proliferantes hacia las neurogénicas (Hammerle et al. 2002).

Por otro lado, existe una onda de expresión de la proteína Dyrk1A durante la embriogénesis tardía, concretamente en poblaciones neuronales que inician la diferenciación (Hammerle et al. 2003). En ese momento se produce un incremento de su expresión a nivel nuclear que posteriormente se desplaza al cono de crecimiento dendrítico donde se co-localiza con dinamina, una molécula implicada en el reciclaje de vesículas sinápticas y en la internalización del receptor, para la que se ha descrito una participación en el crecimiento neurítico tanto en Drosophila (Kim y Wu 1987) como en vertebrados. Estos efectos sobre proliferación, que pueden derivar en cambios sustanciales en el tamaño del cerebro, podrían estar directamente relacionados con la reducción del tamaño del cerebro de las personas con síndrome de Down que se ha sugerido que podría ser consecuencia de una hipocelularidad (Becker et al. 1991; Coyle et al. 1986).

Recientemente, se ha involucrado a DYRK1A en las señales de transducción dependientes de Ras necesarias para la promoción y mantenimiento de la diferenciación neuronal (Kelly y Rahmani 2005). Por ello, la sobreexpresión de DYRK1A podría interferir la diferenciación dendrítica, provocando cambios importantes durante el desarrollo, perdurables en la etapa adulta con un marcado impacto sobre la conectividad, que dificultaría el procesamiento correcto de la información y contribuiría de este modo a la patología dendrítica presente en el síndrome de Down.



Papel de Dyrk1A en procesos cognitivos



Los cambios acontecidos durante el desarrollo determinarán el funcionamiento del SNC durante la etapa adulta y, por tanto, los efectos derivados de la disregulación de Dyrk1A (por exceso o por defecto) durante etapas embrionarias y fetales condicionarán la eficiencia de los sistemas neurales a largo plazo en la edad adulta. Sin embargo, también se observa expresión de DYRK1A en el adulto en regiones cerebrales implicadas en funciones cognitivas, por lo que no se puede descartar la implicación de esta proteína en aspectos funcionales específicos y propios durante la etapa adulta, y no solamente los derivados de las alteraciones del neurodesarrollo.

El estudio comparativo de expresión de DYRK1A en seres humanos utilizando tejidos procedentes de niños y adultos (Wegiel et al. 2004), indicó que la maduración del cerebro humano aparece asociado a un incremento en el número de neuronas DYRK1A positivas y a la acumulación de esta proteína en el soma neuronal, dendritas y sinapsis (Wegiel et al. 2004). Añadiendo a su localización en la sinapsis el hecho de que Dyrk1A fosforila dinamina (Chen-Hwang et al. 2002), no se puede descartar su posible papel en el ensamblaje del aparato endocítico, implicando esta proteína en la regulación de la transmisión sináptica y los cambios en su eficacia subyacentes a los procesos de memoria y aprendizaje. Asimismo, Dyrk1A es capaz de fosforilar factores de transcripción asociados a procesos cognitivos como CREB (Yang et al. 2001) o NFAT (Arron et al. 2006). Finalmente, el hecho de que los diversos modelos murinos con cambio de dosis de Dyrk1A presenten alteraciones cognitivas relevantes y que en humanos, DYRK1A se sobreexprese en algunas estructuras que se encuentran afectadas en el síndrome de Down y están asociadas al retraso mental, como la neocorteza y el hipocampo, refuerzan la hipótesis de la participación de Dyrk1A en la regulación de los procesos cognitivos.


Papel de Dyrk1A en la función motora


La expresión de Dyrk1A en ratón en áreas relacionadas con el control motor como el cerebelo, la médula espinal y núcleos motores relacionados (Marti et al. 2003) apuntan a una posible implicación de este gen en estas funciones. Tanto el ratón Ts65Dn como los modelos murinos de sobreexpresión de Dyrk1A (TgDyrk1A y YAC527Fe) muestran hiperactividad, alteraciones motoras moderadas y retraso en el desarrollo neuromotor (Altafaj et al. 2001; Costa et al. 1999; Hyde et al. 2001; Branchi et al. 2004), mientras que el modelo murino con haploinsuficiencia de Dyrk1A (Dyrk1A+/-) muestra hipoactividad (Fotaki et al. 2002). De manera similar, en Drosophila mutante con reducción de dosis de mnb se han detectado alteraciones en actividad locomotora (Tejedor et al. 1995). Estas observaciones involucran a DYRK1A en un posible desarrollo aberrante del cerebro con consecuencias en la adquisición de las habilidades motoras, pero posiblemente también en la propia funcionalidad de los sistemas motores en el adulto. Por tanto no se puede descartar que su sobreexpresión en el síndrome de Down tuviera consecuencias en la disfunción motora presente en estas personas.


Papel de Dyrk1A en procesos neurodegenerativos


En la actualidad, no está bien establecido el papel de DYRK1A en la neurodegeneración, pero existen indicios que sugieren su participación en este proceso. Por un lado, DYRK1A mantiene su expresión en el cerebro de personas mayores de 60 años, aunque se observa una disminución de al menos un 15% de las neuronas Dyrk1A positivas en CA1 y corteza cerebral (Wegiel et al. 2004). Además se ha detectado una intensa expresión de la proteína en los cuerpos amiláceos de origen intracelular que se consideran como una respuesta neuronal frente al daño en el envejecimiento y procesos de neurodegeneración (Mrak et al. 1997; Singhrao et al. 1993). Con la edad se observa a su vez un incremento generalizado en el número de astrocitos marcados frente a DYRK1A (Wegiel et al. 2004), lo que no permite descartar la posible implicación de DYRK1A en la astrogliosis observada en el síndrome de Down.

Por otro lado, ensayos in vitro han demostrado que DYRK1A es capaz de fosforilar la proteína asociada a microtúbulos Tau en Thr212, un residuo fosforilado en Tau fetal e hiperfosforilado en la enfermedad de alzheimer y otras “taupatías”, que permite su reconocimiento y fosforilación por la quinasa GSK3 (Woods et al. 2001a). La posibilidad de que DYRK1A pueda actuar sobre Tau in vivo implicaría que su sobreexpresión podría facilitar la hiperfosforilación de Tau causante de la formación de los ovillos neurofibrilares característicos de la enfermedad de Alzheimer y presentes en el síndrome de Down. Por otro lado, al igual que ocurre en la enfermedad de Alzheimer, el ratón Ts65Dn que contiene triplicado el gen Dyrk1A, presenta alteraciones en aprendizaje y memoria asociadas a la degeneración colinérgica. Estos datos sugieren que la sobreexpresión de DYRK1A en los pacientes con síndrome de Down podría estar interviniendo en el envejecimiento prematuro y la instauración temprana de patología similar a la enfermedad de Alzheimer, por lo que resulta necesario e interesante realizar nuevas aproximaciones que esclarezcan esta hipótesis.




Consecuencias de la manipulación in vivo del gen Dyrk1A


a) Por pérdida de función

La anulación completa del gen Dyrk1A resulta letal para el ratón (Fotaki et al. 2002), pero la inactivación de sólo un alelo (ratón heterocigoto Dyrk1A+/-) permite la supervivencia del ratón aunque su viabilidad perinatal está comprometida en cierta medida, y presenta un retraso general del desarrollo. El cerebro del ratón Dyrk1A+/- es significativamente más pequeño que el de sus hermanos de camada control, existiendo una reducción desproporcionada en bulbo olfatorio, mesencéfalo y metencéfalo ventral, si bien la citoarquitectura está conservada en la mayor parte de las regiones cerebrales (Fotaki et al. 2002). Las alteraciones afectan también al tamaño del neuropilo y al aparato dendrítico, como se deduce de las alteraciones observadas en el fenotipo de las células piramidales de la corteza cerebral de estos ratones. Los ratones con reducción de función de Dyrk1A muestran un menor tamaño del árbol dendrítico con disminución muy significativa en el número de sus espinas (Benavides-Piccione et al. 2005), lo que indica que es necesaria la dosis suficiente de Dyrk1A para la correcta maduración neuronal, y que reducciones no muy importantes no pueden ser compensadas.

b) Por exceso: ratones transgénicos (TgDyrk1A)

En muchos casos, pequeños incrementos de dosis de genes únicos prácticamente no producen fenotipo. Sin embargo, los ratones TgDyrk1A presentan un retraso significativo en el desarrollo neuromotor, alteraciones del aprendizaje y un patrón locomotor hiperactivo en el adulto (Altafaj et al. 2001). Ello estaría en concordancia con el patrón de expresión del gen, que es ubicuo durante el neurodesarrollo, y en el adulto se concentra en regiones motoras, olfatorias y en algunas estructuras cerebrales relacionadas con procesos de memoria y aprendizaje. En tareas de aprendizaje, los ratones TgDyrk1A muestran alteraciones en el aprendizaje visuoespacial y en la flexibilidad cognitiva, lo que sugiere que hay alteraciones subyacentes en hipocampo y en corteza cerebral. Si bien más leves, cualitativamente estas alteraciones muestran una similitud clara con las observadas en el modelo Ts65Dn (un modelo de trisomía parcial del cromosoma 16 murino). Y si bien es evidente que Dyrk1A no es el único gen implicado en el defecto de memoria, estos hallazgos apuntan a que podría ser uno de los genes candidatos importantes.

En la corteza cerebral, la sobreexpresión de Dyrk1 A provoca alteraciones en la formación de neuritas, caracterizadas por un retraso en la elongación del axón y una alteración en el número y tamaño de estructuras proliferantes, sugiriendo la implicación de la sobreexpresión de este gen en las alteraciones del aparato dendrítico que se observan en el síndrome de Down.

El enriquecimiento ambiental en el modelo transgénico de sobreexpresión de Dyrk1 A no produjo efectos beneficiosos a nivel conductual en ratones macho, posiblemente debido a un aumento del estrés. A pesar de esta falta de efecto a nivel conductual, el enriquecimiento produjo cambios en la actividad cerebral como revelaron los experimentos de imagen in vivo (micro-PET). En hembras, el tratamiento ambiental fue eficaz en el grupo control pero no en las ratonas transgénicas, sugiriendo una alteración de la neuroplasticidad en nuestro modelo. Este patrón de respuesta es similar al descrito en el ratón Ts65Dn.

Por otro lado, ratones transgénicos de una librería in vivo de YACs (ver arriba) que contiene Dyrk1A (YAC152F7) también muestra alteraciones en aprendizaje e hiperactividad, si bien en este caso la sobreexpresión de Dyrk1A, junto con una triada de genes de la región crítica de SD da lugar a un incremento en el tamaño neuronal. Por otra parte, la sobrexpresión de DYRK1A se asocia en este modelo con un incremento en la fosforilación de una proteína de ciclo celular, ciclina B1 (Branchi et al. 2004). Finalmente, recientemente se ha generado un ratón transgénico con un BAC que contiene una única copia de Dyrk1A simulando así la dosis de este gen presente en síndrome de Down. Estos ratones nuevamente presentan alteraciones en la plasticidad sináptica asociadas a cambios en memoria visuo-espacial.

En la siguiente tabla se resumen los resultados obtenidos en los ratones con déficit de expresión y con exceso de expresión del gen Dyrk1A.Tabla: Efecto de dosis de Dyrk1A in vivo



TgDyrk1A

Neurodesarrollo

- Viabilidad y aspectos somatométricos conservados

- Retraso del desarrollo neuromotor y psicomotor general

Estructura del SNC
- Sin alteraciones macroscópicas importantes

- Alteraciones en la microestructura del árbol dendrítico en corteza cerebral

Alteraciones comportamentales
- Alteraciones en coordinación motora

- Hiperactividad

- Déficits en memoria y aprendizaje visuo-espacial

Enriquecimiento ambiental
- Empobrecimiento de la respuesta




Dyrk1A +/-

Neurodesarrollo

- Reducción en la viabilidad

- Retraso general del desarrollo somatométrico y neurológico

- Retraso del desarrollo neuromotor

Estructura del SNC
- Reducción general del tamaño del cerebro

- Citoarquitectura conservada en diferentes áreas

- Alteración de la microestructura de las células piramidales, reducción del neuropilo

Alteraciones comportamentales
- Hipoactividad

- Alteraciones de aprendizaje y memoria




Conclusión


El gen Dyrk1A, a través de la proteína que codifica, parece desempeñar una función relevante durante el desarrollo neuronal, tanto en procesos de proliferación como de diferenciación, con consecuencias posiblemente sobre procesos cognitivos y conductuales, pero también en procesos neurodegenerativos.

La hipótesis del efecto de dosis génica en el síndrome de Down se basa en que el desequilibrio de dosis de genes específicos conduciría a niveles elevados de proteínas concretas con consecuencias fenotípicas.

Dyrk1A es uno de esos genes dosis-sensibles que de acuerdo con su patrón de expresión y con los sustratos de fosforilación identificados, podría participar en las alteraciones motoras y cognitivas y en el proceso neuropatológico tipo enfermedad de Alzheimer en personas con síndrome de Down a través de la afectación de la neuritogénesis y la neuroplasticidad.

Quedan por identificar las rutas bioquímicas específicas implicadas en los efectos de Dyrk1A, y es necesario ser cautos ante las posibles implicaciones futuras de estos hallazgos, pese a la clara relación encontrada entre el exceso de copias de este gen y las disfunciones que ocasiona. Sin duda, entre los genes importantes para explicar el retraso mental del síndrome de Down habrá otros genes clave.

La identificación de estos genes representa tan sólo un primer paso en el desarrollo de tratamientos que puedan ser eficaces.



Para Canal Down21
Agosto 2006



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#26 Ge. Pe.

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Publicado el 27 febrero 2008 - 02:04


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CÉLULAS MADRE EN EL SÍNDROME DE DOWN


El impacto social que ha ocasionado la amplia difusión del debate sobre la posible utilización terapéutica de las células madre en el ser humano, ha penetrado también en el mundo del síndrome de Down. Es importante, por consiguiente, explicar con claridad la realidad biológica que significa el uso de células madre y lo que hasta ahora se ha investigado con ellas y sobre ellas en relación directa con la problemática que plantea el síndrome de Down, para no crear falsas expectativas.

¿Qué son las células madre?

Cuando óvulo y espermatozoide humanos se funden en el proceso de la fecundación, surge una célula nueva que es el origen de todas las células que compondrán el organismo. Mediante rápidas y sucesivas divisiones nacen nuevas células que irán conformando los diversos órganos, tejidos y sistemas propios del cuerpo humano. Es decir, no sólo hay un aumento cuantitativo de células (al final habrá un total de unas 1014 células) sino también un cambio cualitativo: las células se especializan. Para ello se van modificando, de modo que unas sirvan para conformar el corazón, otras el hígado, otras la piel, otras la sangre, otras el cerebro, y así sucesivamente. Este proceso de especialización se llama diferenciación.

Por consiguiente, aquellas primeras células formadas a partir de la primera, poseen la potencialidad de convertirse en cualquiera otra especializada. Son las que obtenemos en la fase del embrión: (primeras horas después de la fecundación).. son las células madre embrionarias y son toti-potentes o pluri-potentes, así llamadas porque pueden originar cualquier tipo de célula propia del organismo humano, siempre que la célula se encuentre en un ambiente propicio.
Diremos que es una célula muy inmadura, con mucha potencialidad para irse transformando, pero con poca diferenciación, es decir, poca especialización.

Un paso posterior al de las células madres embrionarias es el de las células progenitoras o raíces de un determinado linaje celular. Cuando una célula madre inicia su proceso interno para originar células del sistema nervioso (p. ej., neuronas), pasa por una serie de etapas sucesivas intermedias que empiezan en la célula madre original y terminan en la neurona propiamente dicha. Pero no hay un tipo único de neurona sino decenas de tipos neuronales, distintos entre sí por algún aspecto de su estructura o de su funcionamiento. Cada tipo constituye una rama o linaje. En todo ese recorrido, pues, nos encontramos con células que serán tanto más inmaduras cuanto más próximas se encuentren a la célula madre original, y más diferenciadas cuanto más se aproximen a la neurona final. A las primeras las llamamos células progenitoras porque de ellas van creciendo la rama o linaje hasta llegar a las neuronas finales, ya plenamente diferenciadas.

¿A qué se debe la diferenciación?

Todas las células humanas poseen todos los genes propios del ser humano, pero en una célula sólo suele actuar el 10 % de todos los genes. Es decir, que una célula sea neurona significa que en ella opera ese 10 % de genes responsables de formar unas proteínas que, adecuadamente ensambladas, hacen que la célula sea eso, una neurona, y la hacen funcionar como tal. Lógicamente, ese 10 % es distinto de otro 10 % que opera para que otra célula sea y actúe como una célula del corazón, que es diferente y tiene una función distinta de la del cerebro.

¿Qué es lo que hace que en una célula madre los genes actúen para que se convierta finalmente en una neurona, y en otra para que se convierta en célula cardíaca? Todo un conjunto de fuerzas internas de la célula, programadas cronológicamente, y de fuerzas externas a ella pero que actúan sobre ella a modo de señales o estímulos que influyen para que, dentro de ella, puedan operar unos genes y no otros.

La diferenciación celular, por tanto, es el resultado de acciones conjuntas internas y externas, que operan sobre la célula madre o la célula progenitora para convertirse en una célula concreta y definitiva.

¿Para qué pueden servir terapéuticamente las células madre?

Cuanto más pluripotente sea una célula, más capacidad tendrá para convertirse en la célula que queramos. Sólo bastará que la sometamos a unas señales concretas que sabemos que van a determinar el que la célula madre se transforme en la que deseamos obtener. Esas señales o estímulos son de carácter químico y suelen ser denominados factores tróficos o de crecimiento. Pongamos un ejemplo. Hay un tipo de diabetes (azúcar en la sangre) originada por la destrucción y desaparición de las células del páncreas que producen y segregan la insulina. Cabe la posibilidad de someter a células madre obtenidas por los medios adecuados y mantenidas en un cultivo celular, al tratamiento con un factor trófico capaz de transformarlas en las células secretoras de insulina. Una vez transformadas, se implantarían en el páncreas enfermo, en espera de que las células “prendan” (como si tratara de un injerto), y funcionen normalmente haciendo lo que es función suya: segregar insulina. Incluso cabe implantar células madre propiamente dichas que, en el ambiente natural del páncreas, se transformen en dichas células secretoras de insulina.

Las células madre más inmaduras y menos diferenciadas se consiguen de los embriones; una vez extraídas se mantienen en un ambiente adecuado, el cultivo, que hay que cuidarlo y protegerlo. Por su propia naturaleza, se dividen y se reproducen de manera constante y permanente. Pero incluso cuando un órgano ya está formado y se supone que todas sus células están diferenciadas, sigue habiendo en él una cierta proporción de células madre o precursoras, gracias a las cuales el órgano se sigue renovando como consecuencia de su proliferación. Como después veremos, es posible aislar un trozo de tejido cerebral (mejor si es relativamente inmaduro), ponerlo en un medio de cultivo y, mediante una serie de manipulaciones, conseguir que las células madre empiecen a proliferar. Incluso es posible conseguir que, con un tratamiento especial, una célula madre obtenida del tejido cerebral se convierta en una célula de tejido muscular: es el fenómeno llamado de trans-diferenciación.

¿Qué valor terapéutico podrían tener en el síndrome de Down?

En el ejemplo anterior del páncreas, la situación es sencilla –al menos teóricamente–: falta un tipo concreto de células y lo reponemos, en un órgano que, además, es fácilmente asequible. Hay enfermedades del sistema nervioso en que existe una carencia o degeneración de un único tipo de neuronas, ubicadas además en un sitio muy concreto. Cabe teóricamente sustituirlas mediante la implantación de células madre capaces de transformarse en ese tipo de neuronas que han degenerado.

Pero la problemática cerebral del síndrome de Down es mucho más compleja (el lector se dará cuenta que, aunque en el síndrome de Down puede haber afectación de diversos órganos, nos referimos al cerebro de manera especial por ser el más constantemente afectado y ser responsable de la discapacidad intelectual). La patología no queda restringida a un tipo concreto y único de neurona ubicada en un sitio específico, sino que consiste en difusos déficit que se extienden por amplias zonas de la corteza cerebral y del cerebelo. Se aprecia una reducción en el número de neuronas pequeñas o granulares (pero éstas pueden ser de varios tipos). Hay además un menor desarrollo de ramificaciones neuronales que llamamos dendritas, así como de las espinas que se ubican en las dendritas.

Ver: http://www.down21.or...gia/cerebro.htm

Esta deficiencia en el desarrollo de las espinas se aprecia principalmente en los primeros meses después del nacimiento. En conjunto, pues, hay un problema en el proceso de formación y maduración de diversos tipos de neuronas, proceso que llamamos neurogénesis.

Lo que no está claro todavía es en qué etapa del desarrollo de la corteza cerebral surge el problema. ¿Es un problema de capacidad para proliferar? ¿Es un problema de capacidad para sobrevivir? ¿Es un problema de capacidad para emigrar desde el sitio en que la neurona nace hasta el sitio en donde debe quedar definitivamente ubicada? ¿Es un problema de programación interna de la neurona, de modo que no responde adecuadamente a los estímulos o señales externas para madurar plenamente y desarrollar al máximo su potencialidad para formar sus dendritas y sus espinas?

Son muchas preguntas para las que no tenemos respuesta. De ahí que la utilización terapéutica de células madre para mejorar el funcionamiento cerebral en el síndrome de Down sea todavía una posibilidad muy lejana. Es preciso conocer antes con exactitud cuáles son el o los fallos neuronales específicos y concretos que aparecen en el síndrome de Down. Qué linaje(s) neuronal es el afectado, cuándo aparece la afectación, en qué lugar, por qué motivo, etc. A responder estas preguntas van dirigidos los estudios que actualmente se están realizando en este campo.

Los estudios con células madre en el cerebro del síndrome de Down

Para ello se está desarrollando la tecnología del cultivo experimental de células cerebrales obtenidas de la corteza cerebral de fetos con síndrome de Down. De esta manera se dispone de un material neuronal abundante que se mantiene en placas de cultivo, en donde se puede trabajar con facilidad: ver cómo las neuronas se reproducen, cómo se diferencian y extienden sus prolongaciones, y forman sus redes de conexión entre ellas, qué supervivencia tienen, cómo responden a los estímulos o señales que se introducen desde fuera.

Al acercar la neurona a las manos del investigador, se hace más posible manipularla en diversos sentidos. Por ejemplo, constatar qué genes son los que están actuando en cada momento y son responsables de la alteración, modificar la acción de esos genes y ver qué repercusiones tiene sobre la función de la neurona y su desarrollo, someterlas a la acción de agentes externos que puedan mejorar su función (el lector puede consultar el artículo ¿Podremos retrasar el envejecimiento de las personas con síndrome de Down? y en él verá cómo la utilización de cultivo de neuronas fetales con síndrome de Down está permitiendo analizar las causas del envejecimiento neurona precoz que observamos en el síndrome de Down).

La utilización de tejido cerebral fetal, pues permite avanzar en el conocimiento. Pero esas neuronas corresponden a un periodo concreto del desarrollo, están ya bastante diferenciadas. Se trata ahora de conseguir neuronas en un periodo más precoz del desarrollo, es decir, menos diferenciadas, con mayor potencialidad de transformación, para analizar así con más precisión cuándo empiezan los problemas del desarrollo neuronal, a qué se deben, cómo se van manifestando. Sólo así podremos conocer, como en una película, cómo es la sucesión de problemas debidos a la anomalía de los genes propios del síndrome de Down.

Varios grupos de investigadores descubrieron que cuando se somete el tejido de corteza cerebral fetal humano, puesto en cultivo, a unas sustancias especiales llamadas factor de crecimiento epidérmico (EGF) y factor 2 de crecimiento fibroblástico (FGF-2), se forman unos agregados o acúmulos de células madre y de células progenitoras que se llaman neuroesferas. Los agregados pueden expandirse y mantenerse durante periodos prolongados de tiempo, lo que permite trabajar en ellos con holgura y facilidad, y analizar cronológicamente los procesos específicos del desarrollo de la corteza: la proliferación, la emigración, y la diferenciación neuronal.

Las células madre que existen en las neuroesferas se diferencian cuando se les priva de los factores de crecimiento que les hacía proliferar y, a cambio, se les somete a una determinada sustancia que les obliga a diferenciarse. De esta manera se convierten en dos tipos ce células: las neuronas progenitoras y las células gliales. Las neuronas progenitoras emigran dentro de la neuroesfera apoyándose en las fibras formadas por las células gliales, exactamente igual que en la vida real. Una vez que se salen de la neuroesfera, las células progenitoras se dividen y se diferencian. De este modo, las neuroesferas obtenidas del tejido cerebral humano ofrecen las siguientes oportunidades, lo que hace que sean un instrumento ideal para estudiar cómo se desarrollan las neuronas en el síndrome de Down:

1. - A partir de una muestra de tejido humano que tiene trisomía 21 se puede obtener un número prácticamente ilimitado de células.

2. - Se pueden usar las neuroesferas para estudiar el desarrollo prenatal, es decir, el periodo en que se está formando realmente la corteza cerebral.

3. - Se pueden analizar aspectos específicos del desarrollo: proliferación, migración, diferenciación.

4. - Se pueden someter las neuroesferas a la manipulación que se desee, bien de carácter genético (transfección y manipulación de genes), o epigenético (aplicando externamente sustancias o factores que modifiquen el metabolismo y funcionamiento de la célula).

Hasta ahora, se han obtenido ya algunos resultados que resumimos a continuación:

1. - Las neuroesferas obtenidas a partir de tejido cerebral con síndrome de Down producen menos neuronas que las neuroesferas normales, cuando se las deja diferenciarse (figura 1).





Figura 1. Neuroesferas corticales generadas a partir de tejido cerebral fetal normal o con síndrome de Down. Cuando se exponen a laminina y quedan privadas de los factores de crecimiento, inician su diferenciación. Las neuronas son marcadas por inmunofluorescencia: tubulina beta III (en rojo). Las neuroesferas del síndrome de Down generan muchas.


2. - Las neuronas obtenidas en las neuroesferas siguen manteniendo la trisomía 21.

3. - El material de expresión de los genes del cromosoma 21 obtenido en esas neuronas es variable: a pesar de que en la trisomía 21 hay sobreexpresión de genes, puede haber disminución de algunas proteínas
ver la explicación en: http://www.down21.or...enes_cerebr.htm

4. - Las neuroesferas obtenidas de corteza cerebral originan mayor número de neuronas grandes que de neuronas pequeñas, mientras que las obtenidas del tronco cerebral originan mayor número de neuronas pequeñas que de las grandes. Persiste, pues, en las neuroesferas una especificidad regional.

5. - Queda por demostrar que la evolución que siguen las neuroesferas en cultivo sigue el programa de desarrollo que se observa al natural en el cerebro. Si así fuera, se podría analizar paso a paso cómo es el desarrollo en el síndrome de Down: en las fases iniciales, en las intermedias y en las finales. De ese modo se concretarían mejor cuándo surgen los problemas, qué genes son los responsables, y concentraríamos el esfuerzo para ver cómo se puede influir sobre esas fases concretas.

Conclusión


En el momento actual, la aplicación de células madre y células progenitoras neuronales con fines terapéuticos en el síndrome de Down carece de viabilidad, debido a la enorme complejidad de la patología cerebral en este síndrome. Sin embargo, la tecnología empleada para obtener estas células está permitiendo conocer aspectos críticos de los procesos de desarrollo neuronal del tejido cerebral, que deben acercarnos a conocer mejor cuáles son los problemas que existen en la realidad humana. Una vez conocidos, es más fácil y posible intentar solucionarlos.

Bibliografía

Bahn S, Mimmack M, Ryan M, Calwell MA, et al. Neuronal target genes of the neuron-restrictive silencer factor in neurospheres derived from fetuses with Down’s syndrome: a gene expression study. Lancet 2002: 359: 310-315.
Bhattacharyya A, Svendsen CN. Human neural stem cells: a new tool for studying cortical development in Down’s syndrome. Genes, Brain and Behavior 2003: 2: 1-8.
Stracham T, Read AP. Human Molecular Genetics, 3ª ed. Garland Publishing,Taylor & Francis. London 2004.

Jesús Flórez, Catedrático de Farmacología
Canal Down21

Para citar esta página copia el siguiente texto:
Células madre en el Síndrome de Down. En: Down21.org [en línea] Julio 2005
http://www.Down21.or...lulas_madre.htm

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#27 Ge. Pe.

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Publicado el 05 marzo 2008 - 05:01








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Clases magistrales
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LEUCEMIA Y SÍNDROME DE DOWN


Jesús Flórez
Catedrático de Farmacología, Universidad de Cantabria

Encarnación Bureo
Especialista en Hematología,
Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla”,
Comisión Española de Leucemias Infantiles






¿Qué es la leucemia?

Formas de leucemia

La leucemia en el síndrome de Down

Síntomas más importantes

Tratamiento

Peculiaridades en el síndrome de Down

Trastorno mieloproliferativo transitorio (leucemia transitoria)

Bibliografía


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La razón de contemplar de manera específica la leucemia en el síndrome de Down estriba en que, aun siendo poco frecuente su aparición en las personas con síndrome de Down en términos absolutos (no más de 1-2% de los niños con síndrome de Down), lo es mucho más que en los demás niños. En conjunto, la leucemia en el síndrome de Down aparece con una frecuencia entre 10 y 20 veces mayor que en la población general; pero existe una forma concreta de leucemia, la megacarioblástica aguda de la que después hablaremos, que aparece con mucha mayor frecuencia en los niños con síndrome de Down que en la población general. Todo ello hace pensar que la desorganización de los genes ocasionada por la presencia del cromosoma extra 21, es un factor que contribuye a la aparición de la leucemia.

¿Qué es la leucemia?


La leucemia es un cáncer o neoplasia de las células hematopoyéticas, es decir, de las células que originan las células sanguíneas maduras. Por razones que desconocemos, las células hematopoyéticas pierden el control en su división y en su diferenciación; proliferan de manera exagerada, no maduran ni se diferencian, e inundan la médula ósea y se desparraman por la sangre. Eso significa que no son capaces de madurar y de convertirse en los leucocitos, en los hematíes y en las plaquetas normales de la sangre. Algunas llegan a salir de la sangre y penetran en los tejidos (infiltración) en donde siguen dividiéndose.

Las células sanguíneas se forman en la médula ósea, que es un compartimiento semihueco que existe dentro de los huesos (vulgarmente llamado “caña” para los huesos largos). Ahí se forman inicialmente las colonias de las células progenitoras, a partir de las cuales se originan por diferenciación o especialización las familias o linajes de las distintas células sanguíneas: (figura 1)




Figura 1. Frotis de médula ósea normal en que están representadas todas las series hematopoyéticas normales. (Cortesía de la Dra. Marina Recio, Laboratorio de Hematología, Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla”, Santander, España)


- eritrocitos o hematíes
- megacariocitos de los que derivan las plaquetas
- leucocitos
  • granulocitos o neutrófilos
  • monocitos
  • eosinófilos
  • basófilos
  • linfocitos (T y B)


Formas de leucemia


Existen varias formas de leucemia, que se clasifican de acuerdo con la morfología y el grado de diferenciación de las células presentes en la sangre y en la médula ósea. En principio se distinguen dos grandes grupos:

- Leucemias Linfoblásticas Agudas (LLA) en las que el problema afecta a las células progenitoras de linfocitos

- Leucemias Mieloblásticas Agudas (LMA) o leucemias agudas no linfoblásticas (LANL), en las que el problema afecta a las células progenitoras de los demás leucocitos, de los eritrocitos o de los megacariocitos.

Dentro de estos grupos existen varias formas o subtipos. La clasificación del grupo cooperativo FAB (Franco-Américo-Británico), basada fundamentalmente en aspectos morfológicos, reconoce 7 subtipos dentro de las LMA, llamadas desde la M-0 a la M-7. Pero los criterios morfológicos no son suficientes para establecer una buena clasificación diagnóstica de las leucemias agudas. En cambio, el estudio inmunológico de las células blásticas, la citogenética y la biología molecular han permitido a los especialistas reconocer marcadores o elementos de detección que son específicos y tienen un gran valor pronóstico; es decir, poseen un gran valor para prever la evolución de la leucemia y su respuesta al tratamiento.



La leucemia en el síndrome de Down


La mayoría de los casos de leucemia en el síndrome de Down se da en los primeros 5 años de vida. En los 3 primeros años, las leucemias más frecuentes que en ellos aparecen son las LMA (figura 2 y 3). A diferencia de la población infantil general, la mitad de las leucemias agudas que ocurren en niños con síndrome de Down son de estirpe mieloide y, dentro de ellas, un 50% corresponden a la leucemia megacarioblástica o M-7; en conjunto, se ha llegado a afirmar que la frecuencia de leucemia megacarioblástica o M-7 en la población infantil con síndrome de Down es de 200 a 300 veces mayor que en la población que no lo tiene. Pasados los 3 primeros años, el 80% de las leucemias se presentan en la forma de LLA y el 20% en la forma de LANL.

Cada forma de leucemia presenta sus características propias. Muchos de los síntomas y signos clínicos son comunes a todas ellas, pero otros varían según el tipo de leucemia. Varía también la evolución y curso natural de la enfermedad. Y, sobre todo, varía la susceptibilidad a los fármacos y la respuesta al tratamiento.




Figura 2. Frotis de médula ósea de una leucemia mieloblástica aguda tipo M-6 (eritroide). Se observan eritroblastos inmaduros con hiperbasofilia y vacuolización citoplasmática. (Cortesía de la Dra. Marina Recio, Laboratorio de Hematología, Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla”, Santander, España)





Figura 3. Frotis de sangre periférica de una leucemia mieloblástica aguda tipo M-7 (megacarioblástica). Se observa una célula blástica de estirpe megacarioblástica, núcleo desnudo de micromegacariocito y dismorfia plaquetaria. (Cortesía de la Dra. Marina Recio, Laboratorio de Hematología, Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla”, Santander, España)



En el síndrome de Down, las características y evolución de las diversas leucemias son similares a las que se aprecian en la población general aunque puede haber un mayor índice de algunas complicaciones (p. ej., septicemias) y, ciertamente, pueden mostrar una mayor vulnerabilidad a las reacciones tóxicas producidas por el tratamiento, lo que exige un especial cuidado. Pero puede afirmarse que en la actualidad, si el tratamiento está bien aplicado, el pronóstico a largo plazo de los niños con síndrome de Down que padecen leucemia es comparable, o incluso mejor, al de la población infantil general (Rajantie y Simes, 2003).



Síntomas más importantes


La proliferación e invasión de las células leucémicas supone la reducción o supresión de otras células sanguíneas normales (p. ej., los hematíes o glóbulos rojos). De ahí derivan algunos de los síntomas más frecuentes como son: la anemia con sus manifestaciones (palidez cutaneomucosa, cansancio y astenia, cefalea, acufenos, disnea, taquicardia); febrícula sin causa aparente o por infección intercurrente debida a la disminución de granulocitos; hemorragias por pérdida de plaquetas que se manifiestan en forma de equímosis y petequias en la piel o en las mucosas, más manifiestas si ha habido un traumatismo aunque sea débil, o pequeños sangrados en las encías o en la nariz.

La infiltración de células leucémicas consiste en la invasión en ciertos tejidos y órganos, y puede ocasionar la aparición de adenopatías (inflamación de ganglios en el cuello, axilas, ingles), o el agrandamiento del hígado o bazo. A veces puede haber pequeñas obstrucciones de los vasos sanguíneos. O puede infiltrar las meninges y el sistema nervioso central.

El diagnóstico preciso exige realizar análisis de la sangre periférica por punción venosa y de la médula ósea por aspiración. En ocasiones cuesta obtener el material por aspiración medular, bien porque la médula ósea está masivamente infiltrada (empaquetamiento celular), o por la coexistencia de una fibrosis medular, situación en la que la médula ósea está como seca y dura, y esto es más frecuente en la leucemia megacarioblástica o M-7.



Tratamiento


El tratamiento ha de iniciarse de manera inmediata, ya que la leucemia es una enfermedad grave e inevitablemente mortal si no se trata adecuadamente.

El objetivo del tratamiento es suprimir las células leucémicas, y para ello se emplea una combinación de fármacos que destruyen las células leucémicas y que evitan la generación y proliferación de otras nuevas células. Pero ello comporta un riesgo: reducir también las células sanguíneas normales hasta límites peligrosos, y provocar la muerte o alteración de las células de otros tejidos que también se dividen con rapidez. Eso es lo que conforma el cuadro tóxico propio de la quimioterapia; algunos síntomas son molestos pero no peligrosos (caída del cabello), pero otros son molestos y peligrosos (úlceras en las mucosas, infecciones, dermatitis, anemia, sangrado). Por consiguiente, el tratamiento adecuado abarca tanto la acción directa sobre las células leucémicas como el control de los problemas secundarios originados por la quimioterapia.

El objetivo óptimo, como se ha indicado, es la supresión completa y definitiva de las células leucémicas: remisión completa y permanente, curación. Pero en ocasiones, las células leucémicas resisten al tratamiento y no hay remisión, o es incompleta y parcial. Y otras veces hay remisión pero, al cabo de un tiempo más o menos prolongado, aparece una recaída. El conocimiento de estos hechos ha promovido el diseño de tratamientos más intensivos que tratan de prevenir estas recaídas.

Las sociedades médicas especializadas en leucemias infantiles han establecido pautas muy concretas y detalladas sobre cómo combinar los diversos fármacos que han de aplicarse, con qué ritmo, en cuántas etapas dependiendo de cual sea la forma de leucemia (LLA o LMA) y, dentro de ellas, los subtipos definidos en función de las propiedades de las células leucémicas en un determinado paciente. Es un tratamiento largo y, por las razones antes indicadas, peligroso; y se acompaña de abundantes efectos secundarios que el equipo sanitario trata de controlar.

Los padres han de tener confianza en el equipo terapéutico, porque pasarán por momentos difíciles en los que verán que el niño está muy débil, sufre, desarrolla una infección, presenta problemas en la piel, o en las mucosas (boca, conjuntivas, intestino). Han de saber que esos problemas temporales tienen solución y terminan por superarse.

Las fases generales de los tratamientos con quimioterápicos combinados son los siguientes (el valor relativo de cada una de estas fases es diferente en las leucemias LLA y LNLA.


1. Inducción a la remisión. Su objetivo es conseguir una remisión inicial completa. La obtención de esta remisión completa es un requisito imprescindible, pero no suficiente, para lograr la curación del niño.

2. Tratamiento posremisión. Su objetivo es prevenir la recaída.

a) consolidación e intensificación (se administran los mismos fármacos que en la inducción o nuevos)

b) profilaxis de infiltración del sistema nervioso central, especialmente en las LLA, en la que es necesario administrar el medicamento por la vía intratecal (mediante punción lumbar).

c) Mantenimiento, para evitar las recaídas.


Trasplante: el trasplante de células hematopoyéticas (médula ósea) es recomendable en algunas formas de leucemia con muy alto riesgo de recaída. Se utiliza usualmente la médula ósea del donante, pero también es frecuente, sobre todo en niños, el uso de sangre de cordón umbilical o de sangre periférica estimulada con factores de crecimiento, así como otras fuentes de células progenitoras hemetopoyéticas.

Tratamientos de apoyo. Consisten en medidas terapéuticas para prevenir o paliar complicaciones de la propia leucemia o consecuencias del tratamiento quimioterápico:

- la anemia
- las hemorragias
- las infecciones
- los vómitos y las mucositis
- el aumento de ácido úrico

Para ello se utiliza: hidratación, transfusiones de concentrados de hematíes, o de plaquetas, o de plasma enriquecido con factores específicos, los antibióticos, los antieméticos, los factores de crecimiento hemopoyético.



Peculiaridades en el síndrome de Down


Ya se ha indicado que en la actualidad, el pronóstico de remisiones y curaciones de leucemia a largo plazo en la población infantil con síndrome de Down es similar o mejor al de la población sin síndrome de Down. Es importante conocer que la mayoría de los niños con síndrome de Down que presentan una leucemia mieloblástica aguda pueden curarse de su leucemia con regímenes apropiados de quimioterapia. Incluso, en el caso de la leucemia megacarioblástica aguda o M-7 la respuesta es más favorable. Estos niños parecen tener una mayor sensibilidad a ciertos fármacos, especialmente a la citarabina (Ara-C). En este tipo de leucemia, las tasas de supervivencia son significativamente mejores (80-100%), cuando se comparan con las conseguidas por niños sin síndrome de Down

Pero los niños con síndrome de Down presentan un mayor número de complicaciones durante el tratamiento, quizá como consecuencia de una mayor sensibilidad al tratamiento; de ahí la necesidad de ajustar muy bien las dosis, controlar muy de cerca los resultados obtenidos, y tratar las complicaciones. Pueden presentar un mayor riesgo de desarrollo de septicemias, o de toxicidad del metotrexato que afecta a las mucosas; pero con buena hidratación, transfusión de concentrados de productos hemáticos y terapia antiinfecciosa, se superan estas incidencias.

El uso de trasplante de progenitores hematopoyéticos en la leucemia aguda de niños con síndrome de Down ha sido muy limitado, y su aplicación es todavía controvertida. Para algunos no es recomendable debido a una elevada tasa de mortalidad por las complicaciones derivadas del trasplante. La actitud más generalizada es tratarles exclusivamente con quimioterapia.



Trastorno mieloproliferativo transitorio (Leucemia transitoria)

Además de una mayor incidencia de LMA, el niño con síndrome de Down tiene una predisposición a presentar un trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT) o leucemia transitoria en el período neonatal (muy primeros meses). En el 10% de los recién nacidos con síndrome de Down aparece un cuadro sanguíneo caracterizado por leucocitosis elevada, presencia de células mieloides inmaduras de aspecto blástico en la sangre periférica y en la médula ósea, frecuentemente megacarioblásticas, y también por el aumento de tamaño de hígado y bazo. El patrón es claramente leucémico, pero suele regresar espontáneamente en el curso de unos 3 meses por lo se ha definido como leucemia transitoria o trastorno mieloproliferativo transitorio. En la actualidad se tiende a considerarlo como una auténtica leucemia, aunque de remisión espontánea, y por eso es llamado leucemia transitoria.

En la mayoría de los casos este cuadro desaparece y no se presenta de nuevo. Sin embargo, aproximadamente en un 30%, desarrollan después una leucemia megacarioblástica aguda o M-7 en los 3-4 años siguientes. (Ver: Leucemia y síndrome de Down: biología molecular de la leucemia megacariocítica)

Existe también una pequeña proporción de niños con síndrome de Down en los que el episodio de leucemia transitoria cursa con complicaciones graves como son la fibrosis hepática masiva, secundaria a infiltración (con aumento de enzimas hepáticas y bilirrubina), fallo respiratorio, insuficiencia cardíaca e hydrops fetalis. Estas complicaciones exigen un tratamiento sintomático agresivo, y está justificada la utilización de un régimen de quimioterapia, tipo LMA, que incluya específicamente la citarabina.



Bibliografía

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Rajantie J, Siimes MA. Long-term prognosis of children with Down’s syndrome and leukaemia: a 34-year nation-wide experience. J Intel Disabil Res 2003: 47: 617-621,

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Ge. Pe.

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Publicado el 13 marzo 2008 - 02:03



Estimados Foristas... agradecemos a la Fundación Iberoamericana Down21 por darnos la autorización y apoyo en la publicación de parte de su extraordinario material en nuestro foro.

Consideramos que hemos publicado aquellos elementos básicos para una comprensión más completa de este Síndrome, como lo dijimos ya una vez, no sólo en la parte biológica sino, y sobre todo, en la humana. Pensamos que aquellos que necesiten o consideren ampliar sus conocimientos en todo orden de cosas sobre el Sindrome de Down , les dejamos abajo los enunciados de los capítulos que hemos tratado y algunos, que por ser de nivel que escapa ya a la Educación Media, no tratamos ni trataremos.

Reiterando nuestros agradecimientos y nuestra admiración a la Fundación, les deseamos muchos éxitos en esta valiosísima labor que desempeñan.

Atte.
Ge. Pe.
Adm.


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