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Publicado el 22 marzo 2012 - 04:41
Apuntes y repasos...
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Una introducción excelente. Capítulo de muestra de un muy buen libro.
Se agradece cordialmente
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Publicado el 20 mayo 2012 - 04:40
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Dolor
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Publicado el 07 julio 2014 - 03:54
1 INTRODUCCIÓN
Fisiología, estudio de los procesos físicos y químicos que tienen lugar en los organismos vivos durante la realización de sus funciones vitales. Estudia actividades tan básicas como la reproducción, el crecimiento, el metabolismo, la respiración, la excitación y la contracción, en cuanto que se llevan a cabo dentro de las estructuras de las células, los tejidos, los órganos y los sistemas orgánicos del cuerpo.
La fisiología está muy relacionada con la anatomía e históricamente era considerada una parte de la medicina. El gran hincapié que la fisiología hizo en la investigación de los mecanismos biológicos con la ayuda de la física y la química, convirtió a la fisiología en una disciplina independiente en el siglo XIX; sin embargo, hoy se tiende a la fragmentación y a la unión con la gran variedad de ramas especializadas que existen en las ciencias de la vida. Se reconocen tres grandes divisiones: fisiología general, relacionada con todos los procesos básicos que son comunes a todas las formas vivas; la fisiología y la anatomía funcional de los seres humanos y de otros animales, incluyendo la patología y los estudios comparativos, y la fisiología vegetal, que incluye la fotosíntesis y otros procesos de la vida de las plantas.
2 HISTORIA DE LA INVESTIGACIÓN FISIOLÓGICA
Parece probable que los primeros estudios sobre fisiología animal fueran realizados hacia el año 300 a.C. por el físico médico alejandrino Herófilo de Calcedonia, que viviseccionó los cuerpos de criminales. Hasta unos 1.900 años después no se llevaron a cabo muchos estudios fisiológicos.
2.1 Comienzos de la fisiología moderna
La fisiología animal moderna comenzó cuando el médico inglés William Harvey descubrió la circulación de la sangre en 1616. Poco después, el químico flamenco Jan Baptista van Helmont desarrolló el concepto de gas y sugirió la utilización de álcalis para el tratamiento de las alteraciones digestivas. El biofísico italiano Giovanni Alfonso Borelli publicó estudios sobre la motricidad animal en los que sugería que la base de la contracción muscular estribaba en las fibras musculares; el microscopista holandés Antoni van Leeuwenhoek realizó las primeras descripciones de eritrocitos y espermatozoides, y el histólogo italiano Marcello Malpighi demostró la existencia de los capilares y estudió la fisiología del riñón, el hígado y el bazo. El estudio de las glándulas se inició durante la segunda mitad de este siglo: el médico inglés Thomas Warton demostró la existencia de la secreción salivar, y el anatomista danés Nicolaus Steno la existencia de las glándulas lacrimales y salivares. El médico holandés Regnier de Graaf profundizó en los estudios sobre las glándulas mediante su descubrimiento de los folículos del ovario; también realizó estudios sobre los jugos pancreáticos y la bilis. El médico inglés Richard Lower fue el primero en transfundir sangre de un animal a otro, y el médico francés Jean Baptiste Denis administró una transfusión a un ser humano con éxito por primera vez.
En el siglo XVII se consiguieron progresos en el estudio de la respiración. El fisiólogo inglés John Mayow demostró que el aire no era una sustancia única, sino una mezcla de varias sustancias, de las cuales no todas eran necesarias para la vida. En el siglo XVIII, el químico británico Joseph Priestley demostró que la proporción de oxígeno esencial para la vida animal es idéntica a la proporción de oxígeno necesaria para permitir la combustión. Antoine Laurent de Lavoisier, un químico francés, aisló y dio nombre al oxígeno poco después, y demostró que el dióxido de carbono era un producto de la respiración.
2.2 La fisiología en los siglos XVIII y XIX
La fisiología moderna es deudora del trabajo realizado durante el siglo XVIII por el médico holandés Hermann Boerhaave y por su pupilo, el científico suizo Albrecht von Haller. Sus críticas a los iatroquímicos (que creían que la fisiología sólo incluía reacciones químicas) y a los iatrofísicos (que creían que sólo incluía reacciones físicas), pusieron las bases del estudio integrado de la fisiología. Haller fue el primer científico que estableció que toda la materia viva posee irritabilidad.
Durante la segunda mitad del siglo XVIII, el médico italiano Luigi Galvani demostró que era posible conseguir que los músculos de la pata de una rana se contrajeran estimulándolos con una corriente eléctrica, y el fisiólogo italiano Lazzaro Spallanzani investigó la actividad del jugo gástrico durante la digestión. Spallanzani también estudió la fecundación y la inseminación artificial en animales inferiores.
La figura principal de la fisiología animal del siglo XIX fue el fisiólogo francés Claude Bernard, que investigó el metabolismo de los hidratos de carbono en los seres humanos; también estudió el sistema nervioso autónomo y describió muchas de sus funciones. Su mayor contribución fue el establecimiento del principio de que los organismos vivos nunca están en reposo, sino que experimentan continuos cambios dinámicos cuyo objeto es mantener el equilibrio interno. La base de la salud, según Bernard, es el éxito del organismo en el mantenimiento de este equilibrio. Los principios de Bernard fueron ampliados durante la primera mitad del siglo XX por el fisiólogo estadounidense Walter Bradford Cannon, que al estado dinámico le asignó el nombre de homeostasis, y demostró que el cuerpo se podía adaptar para enfrentarse a peligros externos importantes. Cannon demostró procesos que tienen lugar en el cuerpo humano como la regulación interna de la temperatura corporal, la alcalinidad de la sangre y la preparación del cuerpo para la defensa mediante la secreción de adrenalina en las glándulas adrenales.
Durante el siglo XIX se dedicó mucha atención al estudio de la fisiología del sistema nervioso. El anatomista inglés Charles Bell describió las funciones de los nervios motores y sensitivos; el fisiólogo francés François Magendie describió las funciones de los nervios vertebrales e investigó los mecanismos de deglución y regurgitación; el fisiólogo francés Pierre Flourens investigó las funciones del cerebelo y fue pionero en la investigación fisiológica de la psicología animal, y el fisiólogo alemán Johannes Peter Müller demostró que las percepciones sólo estaban determinadas por el órgano sensorial que recibía el impulso sensorial. El fisiólogo alemán Ernst Heinrich Weber descubrió que el corazón humano era estimulado por dos tipos de nervios: los que activan los latidos del corazón y los que los inhiben. Fue uno de los primeros científicos en percibir que el sistema nervioso autónomo está constituido por dos sistemas nerviosos diferentes. Weber también investigó la mecánica de la percepción.
Durante el último cuarto del siglo XIX, el fisiólogo y psicólogo alemán Wilhelm Wundt fundó el primer laboratorio dedicado a la investigación de las bases fisiológicas de la psicología.
Durante los últimos años del siglo XIX y los primeros años del siglo XX, el ímpetu de la nueva ciencia denominada bacteriología condujo al estudio de la inmunidad. Las figuras más importantes en este campo fueron el naturalista ruso Iliá Mechnikov, que desarrolló la teoría de la fagocitosis e investigó sobre la destrucción de materiales extraños en la sangre, y el bacteriólogo y químico alemán Paul Ehrlich padre de una teoría sobre la formación de los anticuerpos.
Aproximadamente en la misma época, la fisiología de las glándulas endocrinas fue investigada por el fisiólogo británico Edward Albert Sharpey-Schafer, quien demostró que un extracto de las glándulas adrenales, después denominado adrenalina, elevaba la presión sanguínea cuando era inyectado. Varios años después, el fisiólogo británico William Maddock Bayliss y Ernest Henry Starling descubrieron que si se inyectaba un extracto intestinal, denominado secretina, se estimulaba el flujo de jugo pancreático. Propusieron el término hormonas para denominar las secreciones que podían actuar sobre otros órganos cuando se encontraban en el torrente sanguíneo. Los estudios posteriores sobre las hormonas proporcionaron información importante sobre la mecánica del crecimiento y la reproducción.
3 AVANCES RECIENTES
La primera parte del siglo XX también fue testigo de grandes avances en el conocimiento del mecanismo de los reflejos, noción que fue elaborada por primera vez por el filósofo francés René Descartes como concepto filosófico, para distinguir los reflejos involuntarios de los animales de las reacciones más racionales de los seres humanos. Este concepto fue perfeccionado por el trabajo de zoólogos alemanes, que lo describieron en términos físicos y dividieron el comportamiento en sus componentes reflejos. El neurofisiólogo británico Charles Sherrington amplió los conocimientos sobre este tema al demostrar que los reflejos permiten al sistema nervioso funcionar como una unidad. El concepto de respuesta condicionada fue descrito por primera vez en el siglo XVIII por el fisiólogo escocés Robert Whytt, pionero en el estudio de la acción refleja, y culminó con los trabajos posteriores del fisiólogo ruso Iván Petróvich Pávlov y del neuropatólogo ruso Vladímir Bekhterev. Aunque no tuvo validez el intento de Pávlov de extender los principios del condicionamiento, el método por el cual pueden provocarse respuestas con más frecuencia o de forma más predecible mediante el refuerzo, a procesos mentales más complejos, su trabajo tuvo un gran impacto sobre la psicología y el aprendizaje. Fue una de las influencias principales para la aparición del behaviorismo, fundado por el psicólogo estadounidense John Broadus Watson. El trabajo del psicólogo estadounidense Burrhus Frederic Skinner sobre la instrucción programada, base de las denominadas máquinas de enseñanza, también se basó en la teoría del condicionamiento y del refuerzo.
El siglo XX también fue testigo de otros avances fundamentales en neurología. El fisiólogo británico Edgar Douglas Adrian midió y registró los potenciales eléctricos de las fibras nerviosas motoras y sensitivas. Sherrington investigó la acción integradora del sistema nervioso. Su trabajo fue seguido por el de los fisiólogos estadounidenses Joseph Erlanger y Herbert Spencer Gasser, que demostraron las diferencias funcionales entre las fibras nerviosas, y utilizaron un osciloscopio para registrar la variación de los impulsos eléctricos que tiene lugar en estas fibras. Posteriores investigaciones realizadas por el bioquímico estadounidense Julius Axelrod, por el fisiólogo sueco Ulf von Euler y por el médico británico Bernard Katz, demostraron la función de sustancias químicas determinadas en la transmisión de los impulsos nerviosos. Estas investigaciones fueron vitales para procesos tan básicos como el control de la presión sanguínea y la movilización de la fuerza para enfrentarse a una situación de urgencia.
Este tema ha sido editado por Ge. Pe.: 07 julio 2014 - 03:56
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Publicado el 07 julio 2014 - 04:05
Un aporte liberado. Se agradece. Nombre del autor al iniciar el ppt.
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Publicado el 08 diciembre 2014 - 09:37
Apuntes y repasos...
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Compartimientos de líquidos corporales
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Publicado el 08 febrero 2016 - 11:45
Apuntes....
Los radicales libres
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Publicado el 21 junio 2016 - 03:38
Apuntes de la red. Se agradece mantenerlos en línea. (Estamos editando las figuras)
Son apuntes de la Pontificia Universidad Católica de Chile, de la carrera Qúimica y Farmacia, son básicos y muy didácticos
"Este curso pretende discutir (1) los mecanismos básicos de los procesos patológicos compartidos por diferentes enfermedades y (2) los mecanismos específicos que participan en la producción y manifestaciones clínicas de estas enfermedades.
El curso está estructurado en dos grandes capítulos: Fisiopatología General y Fisiopatología de Sistemas.
Fisiopatología General
El capítulo de Fisiopatología General comprende los mecanismos y manifestaciones comunes de las enfermedades: inflamación, reacción frente a la infección, inmunopatología, disfunción endotelial, oncogénesis y biología del envejecimiento.
Fisiopatología de Sistemas
En este capítulo se discuten los elementos de patología y los mecanismos que intervienen en la producción de las enfermedades que afectan los diferentes sistemas. Las actividades de este curso comprenden clases teóricas y seminarios de discusión de casos clínicos."
INDICE - Consta de apuntes y diapositivas:
Apuntes
• Apunte 1 Inflamación
• Apunte 2 VIH- Sida
• Apunte 3 Conceptos básicos de inmunología
• Apunte 4 Alteraciones del Trarnsporte de Oxígeno
• Apunte 5 Alteraciones del Equilibrio Acido-Base
• Apunte 6 Alteraciones del Equilibrio Hidrosalino
• Apunte 7 Fisiopatología Oncológica
• Apunte 8 Aterosclerosis
• Apunte 9 Hipertensión Arterial
• Apunte 10 Biología del Envejecimiento
• Apunte 11 Envejecimiento Saludable
• Apunte 12 Insuficiencia Cardiaca
• Apunte 13 Cardiopatia Isquémica
• Apunte 14 Shock
• Apunte 15 Enfermedades del Hígado y de las Vías Biliares
• Apunte 16 Enfermedades del Intestino
• Apunte 17 Daño Hepático Agudo
• Apunte 18 Insuficiencia Renal Crónica
• Apunte 19 Componentes de la Sangre
• Apunte 20 Hematopoyesis y Anemia
• Apunte 21 Fisiopatología de la Hemostasia
• Apunte 22 Fisiopatología Respiratoria
• Apunte 23 Trastornos del Intercambio Gaseoso
• Apunte 24 Patrones de Alteración de la función Respiratoria
• Apunte 25 Infecciones Respiratorias
• Apunte 26 Fisiopatología de Algunas Enfermedades Respiratorias Frecuentes
• Apunte 27 Fisiología del páncreas endocrino
• Apunte 28 Diabetes Mellitus: definición y etiopatogenia
• Apunte 29 Complicaciones agudas de la DM
• Apunte 30 Complicaciones crónicas de la DM
• Apunte 31 Dislipidemias
• Apunte 32 Neurología Estructura y Función del sistema Nervioso
• Apunte 33 Fisiopatología de algunos Trastornos Neurológicos Frecuentes
• Apunte 34 Accidentes Vasculares Encefalicos
• Apunte 35 Endocrinología
• Apunte 36 Mecanismos de daño inmunológico
• Apunte 37 Autoinmunidad y HLA
• Apunte 38 Conceptos Anatómicos y Funcionales Básicos del Aparato Digestivo
• Apunte 39 Anatomía y funciones básicas del hígado
• Apunte 40 Fisiopatología de la Úlcera Péptica
• Apunte 41 Obstrucción bronquial difusa y bases de su farmacología
• Apunte 42 Daño hepático crónico
• Apunte 43 Osteoporosis
• Apunte 44 Conceptos anatómicos y hemodinámicos básicos
• Apunte 45 Infarto Agudo al Miocardio
• Apunte 46 Anatomía y funciones básicas del aparato urinario
• Apunte 47 Síndrome Meníngeo
• Apunte 48 Epilepsia
• Apunte 49 Insuficiencia renal aguda
• Apunte 51 Estructura y función del sistema nervioso
• Apunte 52 Fisiopatología de algunos trastornos neurológicos frecuentes
Diapositivas
• Alteraciones de la ventilación alveolar
• Anatomía y funciones básicas del aparato respiratorio
• Anatomía y Fisiología del Hígado
• Anemia
• Autoinmunidad y HLA
• Alteraciones Relación V/Q
• Biología del Envejecimiento
• Conceptos Hemodinámicos
• Cirrosis
• Colapso y Relleno Alveolar
• Colapso y Relleno Alveolar e Insuficencia Respiratoria
• Conceptos Básicos de Endocrinología
• Conceptos Básicos de Inmunología
• Daño Hepático Agudo
• Diarrea
• Enfermedad Coronaria
• Enfermedades del Tiroides
• Enfermedades de la Suprarrenal
• Epilepsia
• Envejecimiento Saludable
• Fisiopatología Hígado
• Fisiopatologìa del Sistema Nervioso
• Fisiopatología de la Osteoporosis
• Hemostasia
• Inflamación
• Insuficiencia Cardíaca
• Mecanismos Defensa Neumonia
• Mecanismos Daño Inmunológico
• Metabolismo Fosfocálcico
• Oncogénesis I y II
• Obstrucción bronquial difusa y bases fisiopatológicas del tratamiento de la OBD
• Regulación de la Presión Arterial
• Regulación Neuroendocrina
• Transporte de oxígeno
• Shock
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INFLAMACIÓN
Ayudante Fernando Avila R. Dr Alejandro Díaz ( Marzo 2005)
La inflamación es la respuesta o reacción fisiológica localizada y protectora de tejidos frente a un daño. Entre sus características destacan:
a) Normalmente es una respuesta protectora tendiente a mantener la integridad del organismo, frente a una serie de noxas.
b) Muchos estímulos pueden desencadenar una respuesta inflamatoria.
c) La respuesta inflamatoria y la respuesta inmune están estrechamente relacionadas.
d) Si la respuesta inflamatoria es descontrolada puede llegar a ser dañina.
Clasificación:
Fundamentalmente se dividen en:
· Respuesta inflamatoria aguda: es de inicio rápido, corta duración y tiene signos y síntomas clásicos como dolor, calor, eritema y edema.
· Respuesta inflamatoria crónica: es de inicio lento, larga duración y los signos y síntomas pueden ser menos evidentes.
1. Respuesta inflamatoria aguda
En el organismo, ante un agente dañino o noxa, se desencadenan en minutos, una serie de mecanismos coordinados, que incluyen mediadores moleculares y celulares. El objetivo final de estos mecanismos es el debilitamiento, destrucción o aislamiento del agente o noxa. Al cesar la noxa, generalmente el proceso inflamatorio finaliza con la reparación tisular. Las manifestaciones externas de estos mecanismos que son activados, se traducen en los síntomas comunes y característicos de la inflamación aguda: eritema (enrojecimiento), edema (hinchazón), aumento de la temperatura local, y pérdida de función. Se reconoce una secuencia predecible de eventos desde el momento en que la noxa es reconocida por el sistema inmune:
1. Injuria tisular o noxa
2. -Fase silente: activación de mastocitos y macrófagos residentes, liberación de mediadores.
-Fase vascular:
· Vasodilatación (Dilatación de los vasos sanguíneos de la zona).
· Permeabilidad vascular aumentada.
3. Activación y reclutamiento de Neutrófilos
4. Marginación de neutrófilos circulantes.
5. Fase celular: Migración de neutrófilos.
6. Destrucción de la noxa.
7. Resolución de la respuesta inflamatoria aguda.
Para que esta secuencia de eventos se lleve a cabo, existen múltiples mediadores o mensajeros, tanto celulares como moleculares. Entre los mediadores celulares de la inflamación aguda están: monocitos-macrófagos, neutrófilos, basófilos-mastocitos, eosinófilos y linfocitos. Junto a las células de la inflamación se ha ido conociendo, cada vez más, un amplio número de moléculas mediadoras de la inflamación, producidas en gran medida por las propias células inflamatorias (ver tabla 1).
2. Mediadores moleculares de la respuesta inflamatoria aguda.
a) Aminas Vasoactivas
Las aminas vasoactivas histamina y serotonina son especialmente importantes, ya que son unos de los primeros mediadores en ser liberados, al encontrarse sintetizados y almacenados en células residentes de los tejidos.
i.Histamina: Es una amina básica, está ampliamente distribuida en los tejidos, es sintetizada y almacenada por mastocitos, células inmunes que normalmente se encuentran en el tejido conectivo adyacente a los vasos sanguíneos. También es se encuentra en basófilos circulantes y plaquetas. Es liberada por los mastocitos residentes frente a estímulo físico, complejos inmunes de IgE, anafilactoxinas (C3a-C5a), proteínas derivadas de leucocitos, sustancia P y citoquinas (IL-1, IL-8). Es el principal mediador de las reacciones alérgicas. Al ser liberada en los tejidos, actúa sobre la microcirculación, uniéndose principalmente a receptores H1 de las células endoteliales, produciendo vasodilatación (efecto casi inmediato, al inicio del estímulo inflamatorio), aumento de la permeabilidad (estimulando la formación de huecos entre el endotelio de vénulas) y contracción del músculo liso (uno de mediadores responsables de la reducción del flujo aéreo en los bronquios, mecanismo fisiopatológico del asma).
ii.Serotonina: es una amina vasoactiva con efectos similares a la histamina. Está preformada y almacenada en las plaquetas. Es liberada cuando éstas entran en contacto con complejos inmunes (CI), el factor activador de plaquetas (PAF) y en el inicio de la coagulación (al entrar en contacto con colágeno, trombina y ADP).
b) Proteínas plasmáticas
Una variedad de fenómenos durante la respuesta inflamatoria son mediados por proteínas plasmáticas. Estas forman 3 sistemas interrelacionados: Complemento, Quininas y Coagulación. Un evento en común que desencadena e interrelaciona estos sistemas, es la activación del factor Hageman (el factor XII de la coagulación), el cual es activado frente a variados tipos de noxas: LPS, cristales de ácido úrico, proteasas plasmáticas y superficies con moléculas de carga negativa (relacionado con daño tisular, membrana basal de los epitelios, colágeno, elastina, glicosaminoglicanos).
i. Sistema del Complemento: Se compone de 20 proteínas plasmáticas (también llamados componentes), que son sintetizadas en el hígado y por macrófagos. Están normalmente inactivas, pero son activadas (a través de varias vías) bajo condiciones particulares, normalmente frente a microorganismos. Cuando son activadas, se generan productos que median varias funciones, estimulando una respuesta inmune y la posterior destrucción del microorganismo. Dentro de las funciones específicas de estas proteínas está:
Vías de activación del complemento:
iii. Sistema de la coagulación: El sistema de la coagulación e inflamación son procesos interrelacionados. Ambos tienden a activarse recíprocamente (“inflamación induciría coagulación, y la coagulación induciría inflamación”).
c) Derivados del ácido araquidónico
Las moléculas derivadas del ácido araquidónico (AA), también llamadas eicosanoides, representan al grupo más importante de mediadores y moduladores de la respuesta inflamatoria. Estos mediadores lipídicos, son sintetizados a partir de fosfolípidos de membrana, por acción de la enzima fosfolipasa A2 (PLA2). Son muchos los estímulos inflamatorios que activan la fosfolipasa A2, físicos, químicos, hormonales y neurohormonales. Del AA, por acción de las enzimas ciclooxigenasas (COX) derivan las prostaglandinas; por acción primero de la ciclooxigenasa y después de la tromboxano-sintetasa el tromboxano A2 (TxA2); por acción de la 5-lipooxigenasa (5LPO) los leucotrienos y por acción de la enzima acetiltransferasa el factor activador de plaquetas (PAF). La figura 1, resume estas reacciones, y muestra los respectivos blancos farmacológicos, que actualmente se utilizan para modular los procesos inflamatorios.
Figura 1: Mediadores inflamatorios derivados del ácido araquidónico, sus efectos, y los sitios de acción de fármacos anti-inflamatorios. Los glucocorticoides inhiben la transcripción del gen que expresa la COX-2. (PG, prostaglandina; PGI2, prostaciclina; TX, tromboxano; LT, leucotrieno; HETE, ácido hidroxi-eicosatetraenóico; HPETE, ácido hidroxi-peroxi-eicosatetraenóico; NSAIDs o AINES anti-inflamatorios no esteroidales)
d) Neuropéptidos
Cumplen un rol similar a las aminas vasoactivas y eicosanoides, iniciando y propagando la respuesta inflamatoria. Demuestran la interrelación, y modulación que existe entre respuesta inflamatoria (un fenómeno principalmente inmune), el sistema endocrino, y el sistema nervioso (los neuropéptidos representarían una “Inflamación neurogénica”). Son liberados por neuronas sensoriales, del sistema nervioso central y periférico. Representados principalmente por la Sustancia P, Neuroquinina A, Neuroquinina B, el péptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP) y el péptido intestinal vasoactivo (VIP). Serían liberados frente a estímulos dolorosos y nosciceptivos de nervios que inervan una zona inflamada; amplificando la respuesta inflamatoria, induciendo la producción y liberación de otros mediadores como histamina, óxido nítrico y quininas.
Sus efectos principales son: transmitir señales de dolor, estimular la secreción de células endocrinas, estimular la liberación de histamina por parte de los mastocitos, vasodilatar, aumentar la permeabilidad vascular, estimular la producción de secreción mucosa por parte de los epitelios y producir broncoconstricción.
e) Oxido nítrico (NO)
Mediador inflamatorio gaseoso, es producido por células endoteliales, macrófagos y algunas neuronas. Es sintetizado a partir del aminoácido L-arginina, por la enzima Oxido nítrico sintasa (NOS). En condiciones fisiológicas, el NO tiene muchos efectos, y al ser de vida media muy corta (segundos), estos efectos dependen de donde es sintetizado
Tiene actividad pro-inflamatoria: es un potente vasodilatador, aumenta la permeabilidad vascular, aumenta la producción de prostaglandinas. Posee una actividad tóxica directa contra bacterias, hongos, parásitos y virus. Sería a la vez, un modulador de la respuesta inflamatoria, ya que a pesar de lo descrito, cuando es sintetizado por las células endoteliales (por la eNOS), tiende a mantener la integridad endotelial, y las función vascular normal, inhibe la adhesión al endotelio de neutrófilos (disminuye el reclutamiento), e inhibe la agregación plaquetaria. Se describe también actividad como neurotransmisor y regulador de la estabilidad hemodinámica.
f) Citoquinas
Son péptidos liberados por células participantes de la respuesta inflamatoria, y del sistema inmune. Cumplen un rol regulador en las reacciones inflamatorias e inmunes. Forman una superfamilia de más de 100 miembros, incluyendo interleuquinas (IL), quimioquinas, interferones, factores estimulantes de colonias, factores de crecimiento y factores de necrosis tumoral (TNF).
Actúan en una compleja red interconectada, sobre: leucocitos, células endoteliales, mastocitos, fibroblastos, células madre hematopoyéticas (stem cells) y osteoclastos; controlando su proliferación, diferenciación y/o activación a través de mecanismos autocrinos o paracrinos.
Las citoquinas pro-inflamatorias principales, e iniciadoras de la respuesta, son la interleuquina 1 (IL-1) y el Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). También inducen la formación de otras citoquinas pro-inflamatorias.
3. Mediadores celulares de la respuesta inflamatoria aguda.
La primera línea de defensa en la zona inflamatoria son los macrófagos, endotelio y células epiteliales que atraen a las células especializadas de la inflamación aguda que fagocitan agentes dañinos, matan bacterias y limpian el detritus celular y los restos de tejido necrótico generados por el daño. Ahora describiremos algunas de estas células.
Neutrófilos: también llamados polimorfonucleares, son producidos en la médula ósea y son las principales células efectoras en la inflamación aguda. Su función principal es la fagocitosis. Los neutrófilos llegan al sito de inflamación en respuesta a factores quimiotácticos viajando por el torrente sanguíneo. Al llegar al sitio de daño, se aproximan a la pared del vaso, y salen hacia el intersticio a través del endotelio.
La fagocitosis que realizan los neutrófilos es una etapa central del proceso inflamatorio. Esto consiste en la ingestión y degradación de los microorganismos, materiales extraños, células muertas y sus productos. Para ello emiten seudópodos que envuelven el elemento extraño y lo endocitan en una vacuola llamada fagosoma. El fagosoma se une al lisosoma formándose el fagolisosoma. El lisosoma contiene las enzimas citolíticas, radicales libres y productos del metabolismo del ácido araquidónico que destruyen el material fagocitado. En la tabla 2 se resumen las características, funciones y mediadores liberados de los neutrófilos y otras células de la inflamación.
Tabla 2: Células que participan en la respuesta inflamatoria aguda.
4. Resolución de la respuesta inflamatoria aguda.
En términos generales, la respuesta inflamatoria aguda puede tener tres resultados:
1) Resolución completa
Proceso dependiente en mayor parte, de los macrófagos y neutrófilos (localmente). Eliminan restos de tejido y células muertas, y modulan la respuesta inflamatoria hacia la fase de reparación liberando factores de crecimiento. Al producirse el término del estímulo inflamatorio, células senescentes, y neutrófilos que ya no son necesarios (por acción de citoquinas TNF-a, IL-10), entran en apoptósis.
2) Fibrosis: reparación del daño por tejido conectivo.
Cuando el daño es tan extenso, el tejido (células epiteliales) no es capaz de regenerarse completamente, y se exudada abundante matriz extracelular (fibrina). Cuando este exudado se acumula, se favorece el crecimiento de una masa de tejido conectivo (Organización).
3) Progresión de la respuesta tisular a Inflamación crónica.
Puede haber una transformación de un proceso inflamatorio agudo, a uno crónico, cuando el estímulo que causa la respuesta inflamatoria persiste, o cuando simplemente los mecanismos moduladores o anti-inflamatorios endógenos no logran detener la respuesta inflamatoria aguda desencadenada.
5. Respuesta inflamatoria crónica
Es la respuesta inflamatoria persistente o prolongada, en la cual como procesos simultáneos, puede no haber resolución completa del estimulo, daño o noxa que inicio la inflamación y el tejido sigue a la vez dañado, y por ende; tanto los mecanismos de eliminación/destrucción/aislamiento de la noxa, y de reparación el tejido dañado siguen activos. Generalmente su inicio es insidioso, no produce o carece de sintomatología.
a) Causas de inflamación crónica
a. Infecciones persistentes:
Microorganismos de generalmente baja toxicidad, que pueden desencadenar una reacción de hipersensibilidad retardada, o un patrón histopatológico de “Granuloma”. Ej. Infecciones por Mycobacterium tuberculosis (causante de la tuberculosis), Treponema pallidum (causante de la Sífilis), algunos virus y parásitos.
b. Exposición prolongada a la noxa: agentes potencialmente tóxicos.
Pueden ser exógenos, como el silicato, o endógenos, como los componentes lipídicos “tóxicos” del plasma y la placa ateromatosa, en la génesis de la ateroesclerosis, que inducen una respuesta inflamatoria crónica por parte de la pared vascular.
c. Autoinmunidad.
Bajo ciertas condiciones, se puede desarrollar una reacción inmune contra tejidos del propio organismo, mecanismo de enfermedades como el Lupus eritematoso, Artritis reumatoidea, etc. En estas enfermedades “autoantígenos” inducen una reacción inmune autoperpetuada, que resulta en daño tisular crónico e inflamación.
Características: En contraste con la inflamación aguda, que se manifiesta con alteraciones vasculares, edema, e infiltración predominante de neutrófilos (polimorfonucleares), la inflamación crónica se caracteriza morfológicamente por:
a. Infiltración por leucocitos mononucleares.
Macrófagos, linfocitos y células plasmáticas.
b. Destrucción tisular.
Inducida por la persistencia de la noxa, o de células pro-inflamatorias activadas.
c. Fibrosis: reemplazo del tejido dañado por tejido conectivo.
Proliferación de fibroblastos, síntesis de material extracelular, y formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis).
BIBLIOGRAFÍA:
Ø Kumar,V.; Fausto, N. “Robbins and Cotran, Pathological basis of disease”, 7º Ed. Editorial Elsevier Saunders, (2005). 47-87.
Ø Rubin, E.; Gorstein, F. “Rubin´s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine”. 4º Edición, Editorial Lippincott Williams&Wilkins, (2005) 41-83.
Ø Rang, H.P.;Moore, P.K.; “Pharmacology”, 5º Edición, Editorial Churchill Livingstone (Elsevier Science) (2003) 217-243.
Ø Michael R.D, and Christopher D.B. (2002) Exp Rev Mol Med 9 December, (http://www.expertrev...g/02005264h.htm)
Ø Vergnolle, N. Drug Development Research 59:375–381 (2003)
Ø Material online:
o Mateos, J.J.; Curso: "Principios biológicos de la inflamación", Facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid, España. (http://www.uninet.edu/inflamac/)
o Medical Subject Headings: MeSH database (http://www.nlm.nih.g...h/meshhome.html)
o Crawford, W. “Web Site: Principles of pathology and medicine” (http://www.usc.edu/h...a/03/index.html)
o Espinós Pérez, D.; Calvo, M.; “Bases farmacológicas y tratamiento de la inflamación”, Monografías, Real Academia Nacional de Farmacia, España. (http://www.ranf.com/...grafia15/06.pdf)
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Este tema ha sido editado por Ge. Pe.: 26 junio 2016 - 12:01
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Publicado el 26 junio 2016 - 12:24
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Apunte 2
INFECCION POR VIH: EPIDEMIOLOGIA, CARACTERISTICAS DEL VIRUS, DIAGNOSTICO, HISTORIA NATURAL Y TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL
Dr. Carlos Pérez Cortés
Profesor Adjunto de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile
1.- Consideraciones generales:
Epidemiología:
Hace ya 23 años, se reportaron los primeros casos de neumonia por Pneumocystis carinii y Sarcoma de Kaposi entre hombres homosexuales, que tenían en común la presencia de una linfocitopenia de linfocitos T de ayuda (CD4) de origen desconocido hasta ese momento. Se denominó a este cuadro, el Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y rápidamente aparecieron nuevos casos, ya no sólo en pacientes homosexuales masculinos, sino también entre drogadictos intravenosos, receptores de productos sanguíneos (incluyendo hemofílicos), mujeres e hijos de madres infectadas. En la actualidad, se estima que el número total de infectados por el virus de la inmunodeficiencia humanan (VIH) en el mundo supera los 42 millones de personas y la relación global hombre: mujer es casi de 1:1. En América sin embargo, se mantiene un claro predominio del sexo masculino, que en Chile alcanza al 89% de los infectados. La proporción de mujeres infectadas está aumentando, lo que conlleva un riesgo creciente de transmisión vertical.
El primer caso de SIDA en Chile se diagnosticó en el Hospital Clínico de la Universidad Católica en 1984. De acuerdo a la información generada por la notificación de casos que es obligatoria en nuestro país, el número de personas con SIDA reportadas al Ministerio de Salud a diciembre del 2001 alcanzaba a 5.228, con una razón hombres: mujeres de 7.2:1. El número de infectados por VIH sin SIDA se elevaba a 4.646 personas. La tasa de incidencia acumulada del país alcanzaba a 30.2 casos por 100.000 habitantes.
La proporción de casos de mujeres sobre el total ha aumentado de un 3% en 1990 a un 11% en el 2001. Esto indica un incremento en la cifra de mujeres enfermas, el cual es proporcionalmente mayor que el crecimiento observado en los hombres, fenómeno que se repite universalmente.
La información de los casos de SIDA según grupos etarios, revela que el 85% de los pacientes se encuentra entre los 20 y los 49 años. En las mujeres se concentra mayoritariamente entre los 25 y 29 años, es decir, en plena época reproductiva de la vida.
La transmisión de VIH en el mundo, se debe en un 80% a relaciones heterosexuales. La transmisión de madre a hijo es responsable de cerca del 90% de los casos acumulados de SIDA pediátricos y virtualmente de todos los nuevos casos de infecciones en niños. Se estima que el número total de niños infectados en el mundo se acerca a los 3.2 millones.
Transmisión del virus:
La transmisión del VIH ocurre a través de las relaciones sexuales, exposición a sangre o derivados (drogadictos intravenosos y transfusiones) y de madre a hijo durante el embarazo, parto o período de lactancia.
La vía más frecuente es la sexual, sea esta de tipo homosexual o heterosexual y el riesgo de transmisión depende del tipo de prácticas sexuales, carga viral del sujeto infectado y presencia de lesiones genitales (Ej. ETS) entre otros factores.
2.- Virus de la Inmunodeficiencia Humana:
En 1983 se logró establecer que el agente causal del SIDA, era un virus RNA de la familia de los Retrovirus, subfamilia de los lentivirus, que se denominó virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Ello permitió en 1985, desarrollar un test diagnóstico de esta infección por método de ELISA (Enzime-Linked Immunosorbent Assay), como también un test confirmatorio específico (Western blot).
En la actualidad sabemos, que luego que el virus ingresa al organismo, se localiza en los ganglios linfáticos regionales (en el caso de transmisión sexual) o bazo y otros organos linfoides en caso de transmisión sanguínea o vertical. Con posterioridad, el virus se disemina al resto del organismo, invadiendo el tejido linfoide y el sistema nervioso central. Allí se une a células que posean el receptor CD4+ en su superficie, tales como monocitos/macrófagos, células dendríticas/Langerhans y por supuesto linfocitos T CD4+. Además se requiere de la presencia de un co-receptor, que corresponde a un receptor de quimioquinas (citoquinas quimiotácticas) y que es distinto para el caso de monocitos/macrófagos (CCR5) o linfocitos CD4+ (CXCR4). Este último descubrimiento es muy importante, porque ha permitido entender por ejemplo, porque algunas personas que tienen una mutación homocigota del receptor CCR5 no se infectan con el VIH a pesar de exposiciones repetidas. Así también, aquellos pacientes que tienen mutado en forma heterocigota este receptor, tienen una enfermedad de curso mas lento y benigno.
La estructura del virus consiste de una envoltura que contiene parte de la membrana citoplasmática de la célula que le dió origen y dos glicoproteinas: gp 120, que participa en la unión a CD4 y receptor de quimioquina y gp 41, que es una estrutura de transmembrana y que participa en la fusión del virus con la célula infectada. En su interior el virus posee dos hebras positivas de RNA que contienen toda la información genética, proteinas estructurales (incluyendo p24 que sirve para diagnóstico de infección) y enzimas que permiten la replicación del virus (transcriptasa reversa, proteasa e integrasa). El genoma del VIH posee alrededor de 9.700 pares de bases y contiene 3 genes estructurales que codifican las glicoproteinas de superficie (gen env), enzimas (gen pol) y proteinas estructurales (gen gag), además de varios otros genes regulatorios. Una vez que el virus se fusiona con la célula blanco, libera sus 2 hebras de RNA al interior del citoplasma, donde por efecto de la enzima trancriptasa reversa se transforman en DNA de doble hebra, que puede integrarse al genoma del huesped por acción de la integrasa. Una vez integrado, puede permanecer latente como provirus o iniciar un proceso de transcripción y traducción, que dará origen a un nuevo virus. Una parte del DNA viral se mantiene no integrado al DNA de la célula infectada.
Las proteinas virales se sintetizan como una gran poliproteina, que luego de un proceso de clivaje mediado por la enzima proteasa, dan origen a las proteinas maduras, que incluyen las enzimas antes mencionadas.
El VIH-1 es extraordinariamente variable desde el punto de vista génetico, debido a su alto nivel de mutabilidad. Ello es especialmente notable en los genes env y gag. Basados en el análisis de esta variabilidad genotípica, ha sido posible establecer que existen 3 grandes grupos del VIH-1: M o mayor, O o externo y N. Dentro del grupo M, existen 10 diferentes subtipos o “clades”, que se designan con letras de la A a la J. De estos, el predominante en América y Europa es el subtipo B; en Africa en cambio, el subtipo A es el más frecuente, como lo es el subtipo E en Tailandia. Esta caracterización en subtipos, ha permitido estudiar el desarrollo de la infección en diferentes regiones del mundo y entre diferentes grupos de riesgo.
3.- Cinética viral
Durante la infección primaria por VIH, ocurre una rápida replicación del virus que es seguida por una enérgica respuesta inmune tanto celular como humoral, que lleva al cabo de aproximadamente 4 meses, a un nivel de equilibrio entre la producción y la destrucción del virus. El nivel de virus circulante (carga viral) en que se establece este “set point”, constituye un factor pronóstico a largo plazo. El nivel de linfocitos CD4+ es un excelente marcador de riesgo de desarrollar complicaciones oportunistas; sin embargo, el mejor predictor de progresión a SIDA o muerte es la carga viral. Uno de los estudios más completos es el de Mellors y colaboradores, quienes estudiaron una cohorte de 1.604 hombres homosexuales con infección por VIH. En este estudio se identificó 5 categorías de riesgo de progresión a SIDA o muerte basados en sus cargas virales iniciales. Así por ejemplo, pacientes con cargas virales por técnica de transcripción reversa –reacción de polimerasa en cadena (RT-PCR)- inferiores a 1,500 copias/mL tuvieron un riesgo de progresión a SIDA a 6 años de sólo un 5.4%; en cambio el 80% de los pacientes con cargas virales superiores a 60,000 copias/mL habían desarrollado SIDA en el mismo período de tiempo. Cuando se combina la información de cargas virales con recuentos de CD4+, se observa que a menor carga viral y mayor recuento de CD4+, menor es el riesgo de progresar a SIDA. Lo contrario ocurre con elevadas cargas virales y bajos recuentos de linfocitos. Por ejemplo, pacientes con cargas virales <500 copias/mL y recuentos de CD4+ > 750 céls/mm3 tienen un riesgo de progresión a SIDA a 6 años de 1.7%. Para el caso de pacientes con cargas virales >30,000 copias/mL y CD4+ <200 céls/mm3, el riesgo de progresión en 6 años es de un 97.9%. En estado de equilibrio, la producción diaria de virus es de alrededor de 10 billones de partículas, con una vida media en el plasma de aproximadamente 1.2 días (24 hrs intracelular y 6 hrs. extracelular). La vida media de los linfocitos CD4 + circulantes por otro lado es de 0.6 a 1.9 días y son estos las que producen más del 90% de los viriones que circulan en el plasma. Diariamente se recambian un 6% a 7% de los CD4+. La vida media de células en el compartimiento que da origen al resto de los viriones (macrófagos, células foliculares dendríticas y linfocitos T CD4 + quiescentes), se estima que es de una a cuatro semanas. Ello explica el porqué de dos fases con distinta pendiente, en la curva de desaparición de virus VIH en el plasma que sigue al inicio de terapia antiretroviral de alta potencia.
4.- Sistema inmune y VIH
Desde el punto de vista inmunológico, la infección por VIH se caracteriza por una disminución progresiva del nivel de linfocitos T de ayuda (CD4+) y una expansión policlonal de los linfocitos B, que se traduce en una hipergamaglobulinemia policlonal. La disminución de linfocitos CD4+ (50 céls/mm3 por año), determina un riesgo aumentado de desarrollar infecciones o neoplasias oportunistas (linfoma no-Hogking o Sarcoma de Kaposi).
Este riesgo tiene una relación estrecha con el nivel exacto de linfocitos CD4+, por lo que su determinación permite estimar con bastante exactitud, la probabilidad que tiene el paciente en ese momento de desarrollar determinadas infecciones o tumores.
De acuerdo al estadío clínico y al recuento de linfocitos CD4+, se estableció una clasificación en la cual se considera en la categoría de SIDA, no sólo a aquellos pacientes que tengan infecciones o tumores característicos, sino también a los que tienen recuentos inferiores a las 200 células por mL (Tabla 1).
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5.- Diagnóstico y seguimiento de la infección:
Se puede sospechar la presencia de infección por VIH, cuando existe un cuadro clínico compatible con la presencia de una inmunodeficiencia adquirida (principalmente infecciones o tumores oportunistas) o cuando la pareja sexual tiene una infección documentada por VIH. El examen de screening es el ELISA para VIH, que detecta la presencia de anticuerpos y tiene una sensibilidad y especificidad superior al 99 % cuando el paciente tiene una infección establecida por VIH. El período de ventana entre el contagio y la aparición de anticuerpos fluctúa entre 2 y 6 semanas, pero puede ser mayor en algunos pacientes. Los test confirmatorios de infección por VIH son el western blot y el test de inmunofluorescencia indirecta. Ocasionalmente se emplea para el diagnóstico la detección de antígeno p24 en plasma o la reacción de polimerasa en cadena para VIH.
El seguimiento de laboratorio de los pacientes VIH (+), consiste en la determinación periódica del nivel de linfocitos CD4+ y su relación con linfocitos T supresores (CD8 +) y la medición de la cantidad de virus circulante (carga viral), por medio de técnicas de biología molecular que amplifican el material genético del virus. El umbral de detección que tienen estas técnicas se sitúa alrededor de las 50 copias /mL, pero existen test ultrasensibles que detectan hasta 20 copias /mL.
6.- Estadíos de la infección:
Clasicamente se distinguen cuatro estadíos: Infección primaria (Sindrome retroviral agudo), infección asintomática o período de latencia clínica (con o sin linfadenopatía persistente generalizada), infección sintomática precoz e infección avanzada con las complicaciones oportunistas clásicas del SIDA.
a) Infección primaria: Se presenta en el 50% a 90% de los pacientes y aparece entre 1 a 6 semanas (promedio 3 semanas) luego de la exposición al virus. El cuadro clínico consiste esencialmente en un sindrome mononucleósico caracterizado por la presencia de fiebre (96%), adenopatías (74%), faringitis (70%) y rash (70%). La mayoría de los pacientes tienen linfocitosis atípica en el hemograma. En este período el recuento de linfocitos CD8+ aumenta y el de CD4+ disminuye transitoriamente para luego tender a alcanzar los niveles previos a la infección. La carga viral VIH por su parte, aumenta considerablemente a niveles habitualmente superiores a las 100,000 copias/mL, para posteriormente disminuir como resultado de la respuesta inmune humoral y celular del huésped, hasta alcanzar un nadir alrededor de los 4 a 6 meses. Durante este período ocurre la seroconversión que normalmente tarda entre 2 a 6 semanas desde la exposición al VIH.
b) Infección asintomática o período de latencia clínica: Este período se extiende desde el momento de la seroconversión con o sin manifestaciones de Sindrome retroviral agudo, hasta el momento en que aparecen las primeras manifestaciones de la enfermedad y puede durar desde algunos meses hasta muchos años. Durante esta fase existe una replicación constante del virus, particularmente a nivel de los tejidos linfoides que constituyen el mayor reservorio del VIH. Si bien habitualmente este período es asintomático, algunos pacientes presentan adenopatías no explicadas por otras causas, en dos o más sitios extrainguinales por períodos mayores a 3 a 6 meses, lo que se conoce como linfadenopatía crónica persistente. Durante este período, además del deterioro inmunológico progresivo, existe el riesgo evidente de transmitir la enfermedad a otras personas, por lo que es de gran importancia identificar dentro de grupos de riesgo a sujetos en esta condición. Esta etapa tiene una duración variable que fluctúa entre los 5 a 11 años, dependiendo principalmente de la edad del paciente al momento de la seroconversión y en menor medida de la forma de adquisición de la infección. Es así como a mayor edad del paciente al momento de ocurrir la infección, más rápida será la progresión a SIDA. Existe un grupo de pacientes que se mantienen estables y permanecen asintomáticos, con recuentos de CD4+ normales, por períodos mayores a los 7 años y que se conocen como no progresores a largo plazo (“long-term nonprogressors”). Sólo el 4% a 7% de los pacientes pertenecen a esta categoría y tienen en común la presencia de bajas cargas virales, arquitectura conservada en los ganglios linfáticos, actividad citolítica de CD8+ aumentada, variedad de VIH no formadora de sincicio y respuestas vigorosas y específicas de CD4+ específicos contra VIH-1.
c) Infección sintomática precoz: El recuento de linfocitos CD4 + es el mejor marcador de la función inmunológica (inmunidad celular) y su descenso se correlaciona estrechamente con el riesgo de desarrollar infecciones oportunistas. Este período se inicia cuando los CD4+ descienden bajo las 500 céls/mm3 y se manifiesta por la aparición de los llamados síntomas B de la clasificación de la infección por VIH 1993 del CDC. Esto se refiere a la presencia de candidiasis oral, displasia de cuello uterino, angiomatosis bacilar, etc. La carga viral por otra parte , aumenta progresivamente lo que se correlaciona bastante bien con el descenso de CD4 +. Esta etapa tiene una duración variable, pero de no mediar terapia antiretroviral y/o profilaxis de las principales infecciones oportunistas, es seguida rápidamente por las manifestaciones clásicas del SIDA.
d) SIDA: La definición actual de SIDA corresponde a la presencia de infecciones o neoplasias oportunistas y/o la existencia de un recuento de CD4 + < a 200 céls/mm3 (Center for Disease Control and Prevention, 1993). La viremia medida como carga viral, es elevada y frecuentemente alcanza niveles superiores a las 105 copias/mL. Las infecciones y neoplasias ocurren preferentemente cuando el recuento de CD4 + desciende por debajo de las 300 céls/mm3, pero el tipo de cuadro oportunista dependerá principalmente de la virulencia del agente. Así por ejemplo la neumonia neumocócica o tuberculosis aparecen con recuentos de CD4 + mayores, a los que se observan en infecciones por agentes mucho menos agresivos tales como Pneumocystis carinii o Toxoplasma gondii. Para el caso de microorganismos de virulencia limitada, como Citomegalovirus o Mycobacterium avium intracellulare (MAC), se requiere de una inmunodeficiencia celular profunda (CD4 + < 50 céls/mm3) para que se expresen clínicamente. Los cuadros definitorios de SIDA más habituales en Estados Unidos son la neumonia por Pneumocystis carinii, candidiasis esofágica, sindrome de emaciación, Sarcoma de Kaposi e infección diseminada por MAC. En países como el nuestro además son muy frecuentes la infecciones gastrointestinales (especialmente Cryptosporidium e Isospora belli) y tuberculosis. Desde el momento en que aparecen infecciones o neoplasias oportunistas y de no mediar tratamiento antiretroviral de alta potencia, la sobrevida de los pacientes no va mas allá de los 12 a 18 meses.
6.- Tratamiento antiretroviral:
Disponemos en la actualidad de tres tipos de drogas antiretrovirales. Aquellas que inhiben la enzima transcriptasa reversa, las que actúan sobre la enzima proteasa y los inhibidores de fusión. Dentro de las primeras existen las de tipo nucleosídico -NRTI- (zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitavina, stavudina y abacavir), y no-nucleosídicas -NNRTI- (nevirapina, efavirenz y delavirdina). Los inhibidores de proteasa (PI) disponibles son saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir y atazanavir. Recientemente se incorporó al arsenal terapéutico el enfuvirtide o T20, que es un péptido que inhibe la fusión de la gp41 con el receptor CD4. El uso de monoterapia no ha sido efectivo, por el rápido desarrollo de resistencia que experimenta el VIH al cabo de semanas o meses de tratamiento.
El mejor conocimiento de la altísima velocidad de replicación viral como también de lo mutable que es el VIH, ha permitido comprender con mayor claridad el porqué este virus desarrolla resistencia a las drogas antiretrovirales en tan corto tiempo de exposición. De hecho, en un paciente que nunca ha estado expuesto a estos agentes, ya existen todas las mutaciones potenciales que confieren resistencia a antiretrovirales y sólo basta exponer el virus a éstos, para ejercer presión selectiva y llevar al desarrollo de resistencia clínica.
El mayor progreso del último tiempo, consistió en establecer que la combinación de múltiples drogas (incluyendo los inhibidores de proteasa), impide la replicación viral y así el desarrollo de resistencia. De esta manera la terapia de alto grado de actividad (HAART en la literatura de habla inglesa) que habitualmente combina 2 NRTI con 1 NNRTI o 1 PI ha pasado a formar parte del tratamiento estandar de esta infección. Ello ha permitido disminuir la morbilidad y la mortalidad de estos pacientes, lo que llevó a especular que manteniendo al paciente con virus indetectable por un período de tiempo prolongado, se podría obtener la curación de esta infección.
Desafortunadamente, dos estudios recientes mostraron que aún luego de períodos prolongados de supresión de la replicación, es posible obtener el mismo virus original a partir de linfocitos CD4+.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
Center for Disease Control and Prevention: 1993 Revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescent and adults. MMWR. 1992;41(No. RR-17):1-19
Center for Disease Control and Prevention. Kaposi´s sarcoma and Pneumocystis carinii pneumonia among homosexual men- New York city and California. MMWR. 1981;30:305-308.
CONASIDA en pagina web MINSAL (www.minsal.cl): estadísticas, guías de tratamiento.
Fauci AS and Laine HC. Human immunodefiency virus (HIV) disease: AIDS and related disorders in Harrison´s Principles of Internal Medicine. Mc Graw-Hill Eds. 14th Edition. 1998. p 1791-1855
Hogan CM & Hammer SM. Host determinants in HIV infection and disease. Part 1: Cellular and humoral responses. Ann Intern Med 2001;134:761-76.
Hogan CM & Hammer SM. Host determinants in HIV infection and disease. Part 2: Genetics factors and implication for antiretroviral therapeutics. Ann Intern Med. 2001;134;978-96.
Mocroft A, Johnson MA, Phillips AN. Factors affecting survival in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. AIDS 1996;10:1057-6513
ONUSIDA. Informe sobre la epidemia mundial del VIH/SIDA. Diciembre de 2002.
Pantaleo G, Menzo S, Vaccarezza M et al. Studies in subjects with long-term nonprogressive human inmunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1995;332:209-16.
Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, Leonard JM , and Ho DD. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science. 1996;217:1582-6.
Sociedad Chilena de Infectología: www.sochinf.cl.
Time from HIV-1 seroconversion to AIDS and death before widespread use of highly active antiretroviral therapy: A collaborative reanalysis. Lancet 2000;355:1131-7.
Vial P, Ferreccio C, Abarca K, et al. Historia natural de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana en una cohorte de pacientes chilenos. Rev Méd Chile 1996;124:525-35
Lalezari JP, Henry K, O`Eran M et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med 2003;348:2175-85.
Revisado AD 14/8/2004
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God of Forum
Publicado el 09 julio 2016 - 05:02
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Apuntes tomados de EXAPUNI Universidad de Buenos Aires - UBA, Medicina Biología Celular Apuntes Transporte
Transporte
DIFUSIÓN SIMPLE
DIFUSIÓN FACILITADA
TRANSPORTE PASIVO
El pasaje de diversas sustancias en membranas lipídicas con ausencia de proteínas transportadora.
Las pequeñas moléculas no polares difunden a través de las membranas. Penetran cuanto < es la molécula y > su liposolubilidad.
Ej.: gases, benceno, ciertos medicamentos liposolubles, moléculas hidrofílicas (no cargadas), metanol, etanol y glicerol, agua.
Canales Iónicos
Permeasas o Carriers
Estos forman poros o conductos hidrofílicos que recorren el espesor de todas las membranas celulares y permiten el flujo pasivo de iones a través de estas. Son altamente selectivos. Saturables. Existen canales que permanecen siempre abiertos, mientras que otros se abren y cierran regulados por señales químicas, eléctricas o mecánicas que provocan cambios conformacionales en las proteínas del canal.
Los canales regulados, comprenden múltiples isoformas con diferentes tipos de regulación, selectividad iónica o velocidades de apertura o cierre, que se expresan de manera diferencial en distintos tipos celulares o lo largo del desarrollo.
Canales regulados por voltaje. Existen canales regulados para sodio potasio y calcio. Cuando se despolariza un punto de la membrana de estas células, el campo eléctrico modificado de la membrana influye sobre regiones cargadas de las proteínas del canal y provoca su apertura. El sodio, más concentrado en el exterior de la célula que en el interior, penetra por diferencia de gradiente electroquímico y contribuye aún más al cambio de potencia, pues hace que se abran canales de sodio más alejados y causa así la propagación de la despolarización a lo largo de la membrana.
Canales regulados por ligando: se trata de canales-receptores que, al unirse con su ligando específico, experimentan un cambio conformación que determina su apertura. Los ligandos pueden unirse al lado extracelular del canal como ocurre con el AMPc u otros mensajeros intracelulares.
Canales regulados mecánicamente: se abren regulados por el estiramiento de las membranas
Muy específicas. La molécula transportadora debe unirse a un sitio específico de la permeasa, la que sufre una serie de cambios conformacionales para finalmente trasladas al soluto a la cara opuesta de la membrana, sin gasto de energía. Estos procesos limitan la velocidad del transporte que es más lento que para el caso de los canales iónicos.
TRANSPORTE ACTIVO
En contra del gradiente de concentración + energía
PRIMARIO
SECUNDARIO
Las permeasas especiales que utilizan ATP directamente como fuente de energía para el transporte activo se denominan BOMBAS O ATPasas comprenden varias familias de proteínas.
Bombas de protones
Bombas de Calcio
Glucoproteína P (P-170)
Bomba de sodio potasio
Utiliza la energía potencial contenida en el gradiente favorable de la sustancia cotransportada. El elemento más importante que motoriza el cotransporte es el sodio. En algunas ocasiones la sustancia contratransportada es introducida contra gradiente junto con el sodio (simporte).
TRANSPORTE EN MASA
Las macromoléculas y las partículas de nivel supramolecular pueden ser introducidas en la célula por un mecanismo completamente diferente a los demás. Estas partículas nunca atraviesan la membrana sino que por un proceso de deformación y fusión de membranas se produce el llamado transporte en masa, que incluye las diversas formas de endositosis (pinocitosis y fagocitosis) si el material se incorpora a la célula. Si el material es eliminado al exterior se habla de exocitosis.
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Publicado el 05 julio 2017 - 07:25
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Breves...
Enlaces químicos
A. Los enlaces covalentes se forman por átomos que comparten electrones; son el tipo más fuerte de enlace químico.
1. Los electrones son compartidos por igual en enlaces covalentes no polares, y de manera desigual en
enlaces covalentes polares.
2. Los átomos de oxígeno, nitrógeno y fósforo atraen fuertemente electrones y se hacen negativos desde el punto de vista eléctrico en comparación con los otros átomos que comparten electrones con ellos.
B. Los enlaces iónicos se forman por átomos que transfieren electrones. Estos enlaces débiles unen átomos entre sí en un compuesto iónico.
1. Si un átomo en este compuesto toma un electrón de otro átomo, gana una carga negativa neta, y el otro átomo queda con carga positiva.
2. Los enlaces iónicos se rompen con facilidad cuando el compuesto iónico está disuelto en agua. La disociación de este compuesto da átomos cargados llamados iones.
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Publicado el 21 septiembre 2017 - 05:43
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Bibliografía: Guyton & Hall. Tratado de fisología médica. 2011 Elsevier España, S.L.
No copiamos con el afán de robo, solo lo hacemos como cita bibliográfica.
